來自微軟團(tuán)隊(duì)研究蛋白質(zhì)的「模擬神器」BioEmu，今日登上了Science！

BioEmu能模擬蛋白質(zhì)在平衡狀態(tài)下的各種可能結(jié)構(gòu)集合，為深入理解蛋白質(zhì)功能提供了關(guān)鍵支持。

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論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv9817

我們的身體由組織和細(xì)胞構(gòu)成，在納米尺度，蛋白質(zhì)是驅(qū)動(dòng)生命活動(dòng)的微型機(jī)器。

人類基因組計(jì)劃能夠測(cè)序DNA。DNA中有稱為基因的片段，基因可以被轉(zhuǎn)錄和翻譯成一串氨基酸，即蛋白質(zhì)。

根據(jù)氨基酸的序列，蛋白質(zhì)會(huì)折疊成三維結(jié)構(gòu)。

實(shí)驗(yàn)測(cè)定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)很費(fèi)時(shí)間，但AlphaFold的突破，可以精確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

有了可擴(kuò)展的方法來確定蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)，但它們的工作原理仍是個(gè)挑戰(zhàn)。

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蛋白質(zhì)的功能是什么？它與結(jié)構(gòu)有什么關(guān)系？

舉個(gè)例子：肌動(dòng)蛋白是形成肌肉纖維的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。

像大多數(shù)蛋白質(zhì)一樣，肌動(dòng)蛋白的結(jié)構(gòu)不是固定的。當(dāng)肌動(dòng)蛋白結(jié)合ATP時(shí)，它更傾向于閉合。

閉合的肌動(dòng)蛋白喜歡與其他肌動(dòng)蛋白結(jié)合，形成纖維，這些纖維是肌肉的基礎(chǔ)。

蛋白質(zhì)的生物功能取決于它們改變構(gòu)象的能力，不同構(gòu)象會(huì)影響蛋白質(zhì)與其他蛋白質(zhì)的結(jié)合。

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這些構(gòu)象和它們之間的轉(zhuǎn)變可以通過實(shí)驗(yàn)或分子動(dòng)力學(xué)模擬來研究，但這些方法耗時(shí)且昂貴。

模擬一個(gè)小型蛋白質(zhì)僅一微秒的運(yùn)動(dòng)，在一臺(tái)現(xiàn)代GPU上需要整整兩天，且?guī)缀蹩床坏矫黠@運(yùn)動(dòng)。

只有模擬更長時(shí)間（如毫秒級(jí)），才能看到重要的功能性變化，如折疊、展開或結(jié)合，但這需要數(shù)年的計(jì)算時(shí)間，難以大規(guī)模應(yīng)用。

微軟研究AI for Science團(tuán)隊(duì)推出了BioEMU。

使用時(shí)，只需輸入蛋白質(zhì)序列，BioEMU就能生成大量蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)樣本，預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的各種性質(zhì)。

它可以展示一個(gè)受體蛋白在兩個(gè)已知結(jié)構(gòu)之間的運(yùn)動(dòng)，預(yù)測(cè)大尺度結(jié)構(gòu)變化、局部展開以及藥物分子結(jié)合位點(diǎn)的形成。

BioEMU還能模擬毫秒級(jí)分子動(dòng)力學(xué)模擬的結(jié)果，傳統(tǒng)模擬需要幾年GPU時(shí)間，而BioEMU只需不到1小時(shí)GPU時(shí)間，速度提升10萬倍！

網(wǎng)友評(píng)論，「微軟研究院的突破令人振奮！在如此規(guī)模上對(duì)蛋白質(zhì)平衡集合建模，對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)和疾病理解具有重大意義。BioEmu將數(shù)年的結(jié)構(gòu)模擬濃縮到數(shù)小時(shí)內(nèi)，是一個(gè)巨大的飛躍?！?/p>

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「我愛科學(xué)，還有有史以來最偉大的發(fā)明家，正在以指數(shù)級(jí)改變我的生活?！?/p>

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模擬蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)

蛋白質(zhì)的功能與其動(dòng)態(tài)變化的結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。

它們可以根據(jù)需求靈活切換不同形狀，這些變化是其發(fā)揮作用的基礎(chǔ)。

BioEmu是一個(gè)模擬器，通過預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)在不同狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)，讓我們更清晰地了解其工作機(jī)制。

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BioEmu 1.1經(jīng)過更長時(shí)間、更高強(qiáng)度的三階段訓(xùn)練，運(yùn)用了海量數(shù)據(jù)：

• 大規(guī)模蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)；
• 超過200毫秒的分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬數(shù)據(jù)，相當(dāng)于計(jì)算機(jī)模擬蛋白質(zhì)的運(yùn)動(dòng)軌跡；
• 50多萬條蛋白質(zhì)穩(wěn)定性測(cè)量數(shù)據(jù)。

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因此，BioEmu 1.1能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的行為，捕捉與功能相關(guān)的結(jié)構(gòu)變化。

像大規(guī)模結(jié)構(gòu)運(yùn)動(dòng)；局部結(jié)構(gòu)解開；隱匿密口袋（cryptic pockets）的形成，成功率顯著提升。

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超快模擬，誤差極低

BioEmu 1.1能模擬毫秒級(jí)別的分子動(dòng)力學(xué)平衡分布，速度極快。

傳統(tǒng)方法可能需要數(shù)年GPU時(shí)間，而BioEmu 1.1僅需幾小時(shí)即可完成，極大提升了研究效率。

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BioEmu 1.1在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和突變效應(yīng)表現(xiàn)出色。

它讓實(shí)驗(yàn)測(cè)量的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和模擬出的結(jié)構(gòu)集合更匹配：

• 預(yù)測(cè)誤差小于1千卡/摩爾；
• 在大量測(cè)試數(shù)據(jù)中，與實(shí)驗(yàn)測(cè)量的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)相關(guān)性超過0.6；
• 訓(xùn)練數(shù)據(jù)與測(cè)試數(shù)據(jù)的序列相似度約為50%，預(yù)測(cè)依然精準(zhǔn)。

通過分析結(jié)構(gòu)樣本，我們可以了解突變對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的影響。

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此外，BioEmu 1.1還能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)單個(gè)和雙重突變的穩(wěn)定性變化。

即使面對(duì)復(fù)雜的突變情況，它也能通過精細(xì)的數(shù)據(jù)訓(xùn)練，捕捉細(xì)微差異，做出可靠預(yù)測(cè)。

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BioEmu的訓(xùn)練依托于超過100毫秒的分子動(dòng)力學(xué)模擬數(shù)據(jù)集，涵蓋數(shù)千種蛋白質(zhì)系統(tǒng)和數(shù)萬個(gè)突變體。

這個(gè)數(shù)據(jù)集兼具序列多樣性和長時(shí)間模擬的優(yōu)勢(shì)，數(shù)據(jù)量大、質(zhì)量高，為BioEmu的出色表現(xiàn)提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

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BioEMU為大規(guī)模研究蛋白質(zhì)功能打開了大門，助力藥物發(fā)現(xiàn)、蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)。

BioEMU已開源（MIT許可證），可在Azure AI Foundry和Colab Fold使用。

開發(fā)者可以從GitHub獲取代碼，從Hugging Face獲取模型權(quán)重。

參考資料：

https://x.com/MSFTResearch/status/1943373860012744737

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv9817