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上周在科學(xué)界發(fā)生了十分有戲劇性的一幕：兩大科學(xué)頂刊Science和nature同時發(fā)文，兩支研究團隊都表示可以通過AI模型預(yù)測蛋白質(zhì)和一些分子復(fù)合物的精確3D原子結(jié)構(gòu)。

來自華盛頓大學(xué)的科研團隊在Science上公布了RoseTTAFold，宣稱這個模型的性能與AlphaFold 2相當(dāng)。

并且其端到端版本在RTX2080上生成少于400個殘基的蛋白質(zhì)的骨干坐標僅需10分鐘。

RoseTTAFold蛋白質(zhì)預(yù)測工具的論文

這顯然讓谷歌DeepMind團隊有些措手不及，匆匆忙忙選擇在nature上開源了AlphaFold 2的技術(shù)細節(jié)。

不過今天故事似乎要反轉(zhuǎn)：DeepMind團隊在nature上再接再厲，公布了他們已經(jīng)使用AlphaFold工具預(yù)測的來自人類和20種其他生物共350000種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，例如大腸桿菌、酵母菌和果蠅等等。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03828-1

目前他們已經(jīng)復(fù)現(xiàn)了44%的人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，覆蓋了人類基因組編碼的所有氨基酸結(jié)構(gòu)位置的近60%。

不僅如此，這個團隊將在未來的幾個月里，通過計算預(yù)測目前UniRef目錄中所有科學(xué)界已知的，經(jīng)過測序的1億個蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)。

而AlphaFold與EMBL-EBI（歐洲分子生物學(xué)實驗室）合作推出了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（鏈接：
https://alphafold.ebi.ac.uk/），科研人員只要輸入蛋白質(zhì)名稱或編號，就可以迅速獲得蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)圖像。

模型好不好，還得看療效?？磥鞟lphaFold這一次靠「鈔能力」贏了。

AlphaFold新進展

昨日，DeepMind在nature上刊登的文章，描述了AlphaFold對人類蛋白質(zhì)組的結(jié)構(gòu)預(yù)測，覆蓋了98.5%的所有人類蛋白質(zhì)組，還對20種其它生物蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)進行了預(yù)測。

這20種其它生物包括大腸桿菌、酵母菌、果蠅等，它們都是生物研究的重點。

果蠅蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)示意圖

在論文中，作者表示，AlphaFold能夠?qū)θ祟惖鞍踪|(zhì)組35.7%氨基酸結(jié)構(gòu)位置進行預(yù)測，且有很高的置信度，是實驗方法覆蓋的結(jié)構(gòu)數(shù)量的兩倍。

在單個蛋白質(zhì)水平上，AlphaFold能夠?qū)?3.8%的蛋白中，至少四分之三的氨基酸序列給出了可信預(yù)測。

在單個蛋白質(zhì)的介紹中，數(shù)據(jù)庫列出了蛋白質(zhì)的基本信息，包括蛋白質(zhì)名稱、基因、來源生物、生物功能等。

以T細胞免疫調(diào)節(jié)蛋白同源物為例，這個蛋白質(zhì)可以通過免疫調(diào)節(jié)保護寄生蟲免受宿主免疫系統(tǒng)的攻擊。

惡性瘧原蟲T細胞免疫調(diào)節(jié)蛋白同源物結(jié)構(gòu)圖

如上圖所示，DeepMind在數(shù)據(jù)庫公布的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型中，不同的顏色表示不同的預(yù)測可信度。

殘基置信度分數(shù)（pLDDT）范圍在0-100，數(shù)值大于90指信度非常高，表示為藍色；數(shù)值為70-90表示為淺藍色；數(shù)值為50-70表示為黃色；橙色部分表示信度非常低，數(shù)值小于50，有可能是孤立的非結(jié)構(gòu)化區(qū)域。

除了公布蛋白質(zhì)基本信息及模型結(jié)構(gòu)外，網(wǎng)站還公布了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測對齊誤差，后續(xù)還會推出蛋白質(zhì)序列特征功能。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模型的預(yù)測對齊誤差

AlphaFold 2預(yù)測出了約20000種人類基因組蛋白質(zhì)，加上20種其它生物的蛋白質(zhì)組的結(jié)構(gòu)預(yù)測，總計公布了超過350000種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型。

「AlphaFold確定了覆蓋幾乎整個人類蛋白質(zhì)組（98.5%的所有人類蛋白，即Uniprot里所有2700aa以下的蛋白）的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)?！?/p>

DeepMind表示，接下來的幾個月將計劃擴大蛋白質(zhì)模型列表，以涵蓋所有編目的蛋白質(zhì)，共計大約1億個分子。

AlphaFold為近44%的人類蛋白質(zhì)預(yù)測了結(jié)構(gòu)，涵蓋了人類基因組中60%的氨基酸結(jié)構(gòu)位置預(yù)測。

AlphaFold確定了許多其他人類蛋白質(zhì)是「無序的」，也就是說，蛋白質(zhì)的形狀不采用單一結(jié)構(gòu)。

當(dāng)這種無序的蛋白質(zhì)與另一蛋白質(zhì)結(jié)合時，最終可能會確定出一種結(jié)構(gòu)。

當(dāng)然，這些蛋白質(zhì)也可能會有多種結(jié)構(gòu)。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測：50年的難題

蛋白質(zhì)的 3D 結(jié)構(gòu)在很大程度上決定了它的功能，通過研究蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)，生物學(xué)家不僅可以更加快速地研發(fā)出針對各類疾病的藥物，甚至能夠揭開生命之謎。

弄清楚蛋白質(zhì)折疊成什么形狀被稱為“蛋白質(zhì)折疊問題”，在過去的50年里一直是生物學(xué)的一個巨大挑戰(zhàn)。

通過結(jié)構(gòu)測定是一個有效但非常費力的方法，它比基因組測定難度大得多。

按照傳統(tǒng)的實驗步驟，從基因序列到相應(yīng)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)測定之間還要經(jīng)過基因表達、蛋白質(zhì)的提取和純化、結(jié)晶、X射線衍射分析等步驟。由于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的多樣性，這些步驟大多沒有固定的規(guī)律可循。

并且試驗需要反復(fù)進行多次，每個結(jié)構(gòu)的測定可能都需要數(shù)年的工作，并且動用價值數(shù)百萬元的設(shè)備。

在1972年諾貝爾化學(xué)獎的獲獎感言中，克里斯蒂安·安芬森( Christian Anfinsen ) 提出了一個著名假設(shè)：理論上，蛋白質(zhì)的氨基酸序列應(yīng)該完全決定其結(jié)構(gòu)。

但是從理論上分析，蛋白質(zhì)在形成之前，可以折疊出天文數(shù)字的3D結(jié)構(gòu)。

1969年，賽勒斯·萊文塔爾 (Cyrus Levinthal) 指出，通過蠻力計算列舉出典型蛋白質(zhì)的所有可能構(gòu)型所需的時間比已知宇宙的年齡還要長。

他預(yù)測，一個典型的蛋白質(zhì)可能有10的300次方種折疊形式。

如今DeepMind的團隊用AI解開了這道世紀難題。

經(jīng)過訓(xùn)練的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以根據(jù)蛋白質(zhì)的基因序列預(yù)測蛋白質(zhì)的特性。主要判斷依據(jù)是氨基酸對之間的距離和連接這些氨基酸的化學(xué)鍵之間的角度。

通過已知信息，可以推斷出蛋白質(zhì)折疊之后的角度和距離信息，從而推斷出整個蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

AlphaFold數(shù)據(jù)庫的建立，把生物科學(xué)家們從研究蛋白質(zhì)時最費時費力的結(jié)構(gòu)測定工作中解脫了出來，從而可以專心轉(zhuǎn)向研究的核心部分。

「我們原來花費數(shù)個月甚至數(shù)年時間才完成的事情，AlphaFold在一個周末就能完成」，樸茨茅斯大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)教授兼酶創(chuàng)新中心 (CEI) 中心主任感慨道。

在AlphaFold的幫助下，樸茨茅斯大學(xué)酶創(chuàng)新中心正在設(shè)計一種酶，來加速降解一次性塑料。

科羅拉多大學(xué)博爾德分校的一個團隊在使用AlphaFold來預(yù)測研究抗生素耐藥性的前景。

更多的可能性還在不斷被發(fā)掘。

業(yè)內(nèi)不只有AlphaFold

除了AlphaFold和RoseTTAFold兩大工具以外，商業(yè)上也有與蛋白質(zhì)預(yù)測相關(guān)的消息。

成立于2011年，專注于在大腸桿菌中制造蛋白質(zhì)的公司Absci在周四上市。

今年1月，Absci收購了Denovium，一家使用深度學(xué)習(xí)人工智能對蛋白質(zhì)進行分類和預(yù)測的公司，目前已經(jīng)接受了1億種蛋白質(zhì)的訓(xùn)練。

Absci在6月還收購了Totient，一家分析免疫系統(tǒng)對某些疾病的反應(yīng)的生物技術(shù)公司。

這樣一來，Absci就具備了蛋白質(zhì)制造、評估和篩選能力，完善了從蛋白質(zhì)制造和測試到人工智能支持的藥物開發(fā)。

隨著人工智能的不斷發(fā)展，人工智能有可能徹底改變21世紀的科學(xué)工作方式。

人工智能對蛋白質(zhì)大規(guī)模的準確結(jié)構(gòu)預(yù)測，將成為推動生物醫(yī)學(xué)界發(fā)展的重要工具，從蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)解決新的科學(xué)問題。

熱切期待AlphaFold繼續(xù)幫助科學(xué)界解鎖下一步的發(fā)現(xiàn)。