蛋白質(zhì)對(duì)生命至關(guān)重要，幾乎在每個(gè)生物過(guò)程中都發(fā)揮著作用。一方面它們能在神經(jīng)元之間傳遞信號(hào)、識(shí)別微觀入侵者并激活免疫反應(yīng)等。另一方面，蛋白質(zhì)作為一種治療介質(zhì)已經(jīng)得到廣泛研究，成為治療疾病的一部分。因此，通過(guò)生成新的、物理上可折疊的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，打開了利用細(xì)胞通路治療疾病新方法的大門。?

本文中，來(lái)自斯坦福大學(xué)、微軟研究院等機(jī)構(gòu)的研究者，他們受體內(nèi)蛋白質(zhì)折疊過(guò)程的啟發(fā)，從而引入了一個(gè)折疊擴(kuò)散（ folding diffusion，F(xiàn)oldingDiff  ）模型，該模型通過(guò)鏡像蛋白質(zhì)天然折疊過(guò)程來(lái)設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)主鏈結(jié)構(gòu)。

• 論文地址：https://arxiv.org/pdf/2209.15611.pdf
• 代碼地址：https://github.com/microsoft/foldingdiff?

具體而言，他們將蛋白質(zhì)主鏈結(jié)構(gòu)描述為一系列連續(xù)的角度，以捕捉組成氨基酸殘基的相對(duì)方向，這種表示的固有位移和旋轉(zhuǎn)不變性極大地減輕了對(duì)復(fù)雜等變網(wǎng)絡(luò)的需要。

該研究基于 transformer 骨干訓(xùn)練了一個(gè)去噪擴(kuò)散概率模型，并證明本文的模型可以無(wú)條件地生成高度逼真的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，其復(fù)雜性和結(jié)構(gòu)模式類似于天然蛋白質(zhì)。

有網(wǎng)友表示：不知道這個(gè)模型是否會(huì)為 AlphaFold 帶來(lái)一些競(jìng)爭(zhēng)。

方法及結(jié)果?

我們可以將蛋白質(zhì)理解為是可變長(zhǎng)度的氨基酸殘基鏈，典型氨基酸有 20 種，享有相同的三原子 N - C_α - C 主鏈，但具有不同的側(cè)鏈連接到 C_α 原子上（通常表示為 R，參見(jiàn)圖 1 所示 ）。

這些殘基組裝形成聚合物鏈，折疊成 3D 結(jié)構(gòu)，其形狀在很大程度上決定了蛋白質(zhì)的功能。這些折疊結(jié)構(gòu)可以用四個(gè)層次來(lái)描述：

• 一級(jí)結(jié)構(gòu)，簡(jiǎn)單地捕捉氨基酸的線性序列；
• 二級(jí)結(jié)構(gòu)，描述氨基酸的局部排列；
• 三級(jí)結(jié)構(gòu)，描述所有殘基的完整空間排列；
• 四級(jí)結(jié)構(gòu)，描述多個(gè)不同的氨基酸鏈如何聚集在一起形成更大的復(fù)合物。

該研究提出了一個(gè)簡(jiǎn)化的蛋白質(zhì)主鏈框架，它遵循蛋白質(zhì)折疊的生物學(xué)過(guò)程，同時(shí)消除了復(fù)雜的等變網(wǎng)絡(luò)的需要。與其將長(zhǎng)度為 N 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)主鏈視為三維坐標(biāo)，他們把它看作由六個(gè)內(nèi)角、連續(xù)角組成的序列。也就是說(shuō)，給定當(dāng)前殘基的位置，六個(gè)內(nèi)角的向量描述了下一個(gè)殘基中所有主鏈原子的相對(duì)位置。這些內(nèi)角可以使用三角函數(shù)輕松計(jì)算，迭代地將原子添加到蛋白質(zhì)骨架中，然后在轉(zhuǎn)換回 3D 笛卡爾坐標(biāo)。

下圖為一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。自然結(jié)構(gòu)的 Ramachandran 圖（圖 a）包含三個(gè)區(qū)域，分別對(duì)應(yīng)于 LH  α螺旋、RH  α 螺旋和β sheet。所有這三個(gè)區(qū)域都在本文生成的結(jié)構(gòu)中全部再現(xiàn)（圖 3b）。換句話說(shuō)，F(xiàn)oldingDiff 能夠生成蛋白質(zhì)主鏈中的二級(jí)結(jié)構(gòu)元素。此外，實(shí)驗(yàn)還表明 FoldingDiff 模型能夠正確地了解到 RH  α 螺旋比 LH  α 螺旋更常見(jiàn)。而先前的工作使用等變網(wǎng)絡(luò)，是無(wú)法區(qū)分這兩種類型的螺旋的。 

下圖為在測(cè)試主鏈 (4a) 和生成主鏈 (4b) 中出現(xiàn)二級(jí)結(jié)構(gòu)的二維直方圖，結(jié)果表明生成的結(jié)構(gòu)反映了蛋白質(zhì)真實(shí)的結(jié)構(gòu)，有多個(gè)α螺旋，多個(gè)β sheets ，以及兩者的混合。

下圖表明，在生成的 780 個(gè)結(jié)構(gòu)中有 111 個(gè)（占比為 14.2%）是可設(shè)計(jì)的，其 scTM 評(píng)分≥0.5（圖 5a），高于 Trippe 等人報(bào)告的 11.8% 的值。我們還看到，生成的主鏈與訓(xùn)練示例更相似，往往具有更好的可設(shè)計(jì)性(5b)。

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