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斯坦福、微軟聯(lián)手,用擴(kuò)散模型進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)生成,已開源

人工智能 新聞
盡管最近研究者在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面取得了進(jìn)展,但從神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)直接生成不同的、新穎的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)仍然很困難。在這項(xiàng)工作中,本文提出了一種新的基于擴(kuò)散的生成模型,該模型通過(guò)一種反映蛋白質(zhì)原生折疊過(guò)程的過(guò)程來(lái)設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)的主鏈結(jié)構(gòu)。

蛋白質(zhì)對(duì)生命至關(guān)重要,幾乎在每個(gè)生物過(guò)程中都發(fā)揮著作用。一方面它們能在神經(jīng)元之間傳遞信號(hào)、識(shí)別微觀入侵者并激活免疫反應(yīng)等。另一方面,蛋白質(zhì)作為一種治療介質(zhì)已經(jīng)得到廣泛研究,成為治療疾病的一部分。因此,通過(guò)生成新的、物理上可折疊的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),打開了利用細(xì)胞通路治療疾病新方法的大門。?

本文中,來(lái)自斯坦福大學(xué)、微軟研究院等機(jī)構(gòu)的研究者,他們受體內(nèi)蛋白質(zhì)折疊過(guò)程的啟發(fā),從而引入了一個(gè)折疊擴(kuò)散( folding diffusion,F(xiàn)oldingDiff  )模型,該模型通過(guò)鏡像蛋白質(zhì)天然折疊過(guò)程來(lái)設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)主鏈結(jié)構(gòu)。

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  • 論文地址:https://arxiv.org/pdf/2209.15611.pdf
  • 代碼地址:https://github.com/microsoft/foldingdiff?

具體而言,他們將蛋白質(zhì)主鏈結(jié)構(gòu)描述為一系列連續(xù)的角度,以捕捉組成氨基酸殘基的相對(duì)方向,這種表示的固有位移和旋轉(zhuǎn)不變性極大地減輕了對(duì)復(fù)雜等變網(wǎng)絡(luò)的需要。

該研究基于 transformer 骨干訓(xùn)練了一個(gè)去噪擴(kuò)散概率模型,并證明本文的模型可以無(wú)條件地生成高度逼真的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),其復(fù)雜性和結(jié)構(gòu)模式類似于天然蛋白質(zhì)。

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有網(wǎng)友表示:不知道這個(gè)模型是否會(huì)為 AlphaFold 帶來(lái)一些競(jìng)爭(zhēng)。

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方法及結(jié)果?

我們可以將蛋白質(zhì)理解為是可變長(zhǎng)度的氨基酸殘基鏈,典型氨基酸有 20 種,享有相同的三原子 N - C_α - C 主鏈,但具有不同的側(cè)鏈連接到 C_α 原子上(通常表示為 R,參見(jiàn)圖 1 所示 )。

這些殘基組裝形成聚合物鏈,折疊成 3D 結(jié)構(gòu),其形狀在很大程度上決定了蛋白質(zhì)的功能。這些折疊結(jié)構(gòu)可以用四個(gè)層次來(lái)描述:

  • 一級(jí)結(jié)構(gòu),簡(jiǎn)單地捕捉氨基酸的線性序列;
  • 二級(jí)結(jié)構(gòu),描述氨基酸的局部排列;
  • 三級(jí)結(jié)構(gòu),描述所有殘基的完整空間排列;
  • 四級(jí)結(jié)構(gòu),描述多個(gè)不同的氨基酸鏈如何聚集在一起形成更大的復(fù)合物。

該研究提出了一個(gè)簡(jiǎn)化的蛋白質(zhì)主鏈框架,它遵循蛋白質(zhì)折疊的生物學(xué)過(guò)程,同時(shí)消除了復(fù)雜的等變網(wǎng)絡(luò)的需要。與其將長(zhǎng)度為 N 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)主鏈視為三維坐標(biāo),他們把它看作由六個(gè)內(nèi)角、連續(xù)角組成的序列。也就是說(shuō),給定當(dāng)前殘基的位置,六個(gè)內(nèi)角的向量描述了下一個(gè)殘基中所有主鏈原子的相對(duì)位置。這些內(nèi)角可以使用三角函數(shù)輕松計(jì)算,迭代地將原子添加到蛋白質(zhì)骨架中,然后在轉(zhuǎn)換回 3D 笛卡爾坐標(biāo)。

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下圖為一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。自然結(jié)構(gòu)的 Ramachandran 圖(圖 a)包含三個(gè)區(qū)域,分別對(duì)應(yīng)于 LH  α螺旋、RH  α 螺旋和β sheet。所有這三個(gè)區(qū)域都在本文生成的結(jié)構(gòu)中全部再現(xiàn)(圖 3b)。換句話說(shuō),F(xiàn)oldingDiff 能夠生成蛋白質(zhì)主鏈中的二級(jí)結(jié)構(gòu)元素。此外,實(shí)驗(yàn)還表明 FoldingDiff 模型能夠正確地了解到 RH  α 螺旋比 LH  α 螺旋更常見(jiàn)。而先前的工作使用等變網(wǎng)絡(luò),是無(wú)法區(qū)分這兩種類型的螺旋的。 

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下圖為在測(cè)試主鏈 (4a) 和生成主鏈 (4b) 中出現(xiàn)二級(jí)結(jié)構(gòu)的二維直方圖,結(jié)果表明生成的結(jié)構(gòu)反映了蛋白質(zhì)真實(shí)的結(jié)構(gòu),有多個(gè)α螺旋,多個(gè)β sheets ,以及兩者的混合。

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下圖表明,在生成的 780 個(gè)結(jié)構(gòu)中有 111 個(gè)(占比為 14.2%)是可設(shè)計(jì)的,其 scTM 評(píng)分≥0.5(圖 5a),高于 Trippe 等人報(bào)告的 11.8% 的值。我們還看到,生成的主鏈與訓(xùn)練示例更相似,往往具有更好的可設(shè)計(jì)性(5b)。

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了解更多內(nèi)容,請(qǐng)閱讀原論文。

責(zé)任編輯:張燕妮 來(lái)源: 機(jī)器之心
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