基因測序、大數(shù)據(jù)分析——精準(zhǔn)治癌正在成為現(xiàn)實
在中國，至少有6億人口曾經(jīng)感染過乙肝病毒，1億人左右成為病毒攜帶者，其中，約3000萬成為慢性肝炎患者。
江蘇安泰生物技術(shù)有限公司董事長、泰州新康基因數(shù)碼有限公司首席科學(xué)家閆小君解釋說，“究竟屬于6億分之一、1億分之一或者3000萬分之一，甚至更不幸，成為其他肝硬化或者肝癌患者，主要取決于個體免疫系統(tǒng)差異。”
若要阻斷乙型肝炎病毒持續(xù)惡化的可能性，最治本的方法即早期介入，清除病毒。相比藥物治療，精準(zhǔn)醫(yī)療概念下的“細(xì)胞免疫治療法”正成為焦點。
近年來，致力于此研究的閆小君告訴《二十一世紀(jì)商業(yè)評論》(以下簡稱《21CBR》)記者，其原理就是以自體免疫細(xì)胞“定向”修復(fù)免疫缺陷，治療方法的改變只是表象，實質(zhì)是技術(shù)發(fā)展重塑醫(yī)療理念，繼而實現(xiàn)醫(yī)療全流程的再設(shè)計。比如，肝癌應(yīng)定義在哪個病變階段，出現(xiàn)臨床癥狀還是慢性肝炎時期?這就直接決定治療進入的時間。
“現(xiàn)在所謂治療，大部分是出現(xiàn)臨床癥狀后的被動介入，而細(xì)胞治療的邏輯，更接近于‘治未病’，不再是治療一種疾病，而是扼殺一種患病的可能性，所有介入是一種主動行為。”這正是閆小君在精準(zhǔn)醫(yī)療時代的期待，受益于基因測序的“摩爾定律”，期待距離實現(xiàn)正越來越近。
如今，影像學(xué)的診斷已能發(fā)現(xiàn)腫瘤，隨后選擇不同治療方法，包括手術(shù)、放療、化療、中醫(yī)藥。殘酷的現(xiàn)實是，中國每年約300萬的新發(fā)腫瘤病例，其中200多萬人只能面臨治療失敗帶來的死亡。中國工程院院士、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)副校長詹啟敏曾經(jīng)公開表示：“全世界對腫瘤疾病的了解遠遠不夠，中國的問題是，發(fā)病率與全世界接近，死亡率卻遠高于國際水平，我們對于冰山下的‘冰床’知之更少。”
數(shù)據(jù)顯示，西方發(fā)達國家腫瘤早期診斷平均在50%以上，歐美個別國家甚至可達到70-80%，中國只有20%，治療顯得被動而盲目，每一個臨床病人被施予“一藥千用”的治療方案。糟糕的是，由于個體化差異，藥物起到的實際效果恐怕不到50%。
主流的循證醫(yī)學(xué)更多仰仗于統(tǒng)計框架下的中位數(shù)與群體平均值，《顛覆醫(yī)療》作者埃里克.托普認(rèn)為，循證醫(yī)學(xué)強調(diào)，嚴(yán)格試驗條件下大規(guī)模隨機對照、雙盲測試以及安慰劑對照的臨床試驗，依據(jù)來自于病人的主訴、臨床癥狀、生理生化指標(biāo)、影像學(xué)的改變，依此進行的診療方法，只能有利于一個抽象的群體，卻無法惠及具體的個人。未來，治療真正的焦點應(yīng)該精準(zhǔn)投向具有差異化的個體。
閆小君告訴《21CBR》記者，細(xì)胞治療技術(shù)的核心就是定向，即針對某一類具體病種或者某一個具體對象，利用靶向物質(zhì)修復(fù)或者重建免疫系統(tǒng)功能。如果說，化療是正常細(xì)胞和癌癥細(xì)胞一起殺死的話，靶向物質(zhì)則會更精準(zhǔn)地組織防御或者攻擊癌細(xì)胞。記者在泰州中國醫(yī)藥城見到閆小君時，他正與病人吳菁(化名)的父親通話，詢問吳的身體狀況。
2014年，罹患急性淋巴白血病的吳菁，通過“細(xì)胞治療”獲得好轉(zhuǎn)，恢復(fù)了正常生活，“從結(jié)束治療到現(xiàn)在，差不多1年時間，沒法確定是否治愈，從定期檢查來看，指標(biāo)非常正常。”閆小君說，如果3-5年不再復(fù)發(fā)，可基本確定治愈了疾病。
細(xì)胞治療領(lǐng)域分為兩大類，免疫細(xì)胞治療與干細(xì)胞治療，閆小君的安泰生物專注前者。形象來說，免疫系統(tǒng)堪稱人體衛(wèi)隊，抵御外來微生物，清除體內(nèi)變異細(xì)胞貨組織;而免疫細(xì)胞又可分為效應(yīng)細(xì)胞與樹突細(xì)胞，前者是免疫系統(tǒng)中的士兵，直接發(fā)生作用;樹突細(xì)胞則是系統(tǒng)的樞紐，指揮效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮防御作用。
以治療乙型肝炎為例，細(xì)胞治療的邏輯，是研究如何令樹突細(xì)胞能夠認(rèn)知乙肝病毒，即檢測到病毒細(xì)胞表位，并且指揮效應(yīng)細(xì)胞清除體內(nèi)病毒;同樣，向樹突細(xì)胞提供白血病細(xì)胞表位，就可以用同樣原理清除并治療白血病。
2014年9月，閆小君見到吳菁時，她已結(jié)束放療，效果不佳且持續(xù)性高燒，且被確認(rèn)屬于病原微生物感染，并且伴隨基因融合，產(chǎn)生了潛在白血病細(xì)胞?；诓∫?qū)W分析，在細(xì)胞治療方案中，閆小君設(shè)置了2個“靶點”進行治療：清除病原微生物以及帶有突變基因的細(xì)胞，在治療同時，進一步控制預(yù)防復(fù)發(fā)的可能性。
閆小君說，他們所發(fā)現(xiàn)的治療白血病特異性靶向物質(zhì)，已為600多個成人病例注射治療，治愈率50%-60%。與白血病相比，HPV(人類乳頭瘤病毒)治愈率更高，這是閆小君20年前嘗試的第一個細(xì)胞治療項目，他本人是國內(nèi)最早從事基因診斷技術(shù)研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的科學(xué)家之一，2005年，安泰制造成功了首批HPV基因分型芯片。
“HPV的特殊性在于，持續(xù)感染的時候，病毒本身發(fā)生突變，致病能力增強，”據(jù)閆小君介紹，分析HPV病毒時，需要分為3個步驟：首先，通過液態(tài)基因芯片分析法判斷是否屬于高危;第二步，就高危人群進行HPV結(jié)構(gòu)分析，判斷是否發(fā)生突變，如果已發(fā)生，意味著致命能力增強，致病周期縮短;第三，利用細(xì)胞分子，檢測宮頸粘膜上皮細(xì)胞的變化。
“所謂個性化醫(yī)療，并非一查出陽性就要清除病毒，而是基于精準(zhǔn)評估以決定是否干預(yù)，采取什么樣方法進行干預(yù)。”閆小君笑言，這就是20年前“精準(zhǔn)醫(yī)療”的臨床案例，“在治療后再進行取樣分析，確保清除干凈，也要保持隨訪，防止因取樣原因漏查。”
早期HPV病毒復(fù)發(fā)率高達70%，使用細(xì)胞治療后可以將復(fù)發(fā)率降低到20%，之所以降低，即依靠精準(zhǔn)檢測選用了更精準(zhǔn)的靶向物質(zhì)，當(dāng)采用其原創(chuàng)的單表位多聚抗原肽檢測(Single Epitope Multiple Antigen Peptide，SEA-MAP)技術(shù)后，復(fù)發(fā)率更是一路降低到5%。
在閆小君看來，細(xì)胞治療在慢性肝炎、白血病或者其他腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用，同樣會延續(xù)HPV的發(fā)展路徑。
細(xì)胞治療中，靶向物質(zhì)的精準(zhǔn)至關(guān)重要，其應(yīng)用的前提是，病患體內(nèi)存在“靶點”，即產(chǎn)生EGFR基因突變?yōu)殛栃??；颊呋蛲蛔兪切「怕适录?，只有約30%的發(fā)生率，如果不顧及“靶點”是否存在，即可能存在靶向藥濫用(了解更多內(nèi)容，可點擊閱讀本刊2013年3月刊報道《濫用靶向藥》)。美國食品藥品監(jiān)督管理委員會(FDA)規(guī)定，基因檢測是靶向藥物治療的必要前提，只有相應(yīng)基因突變的患者，才能成為靶向治療的適用對象。
閆小君告訴《21CBR》記者，不論是方法學(xué)角度或具體靶點上的分析，靶向物質(zhì)特異性好的前提，一定是以基因檢測的精準(zhǔn)與穩(wěn)定性為基礎(chǔ)。
就基因檢測技術(shù)而言，大致分為三個階段，分別以PCR(Polymerase Chain Reaction，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng))、基因芯片與基因測序的出現(xiàn)為節(jié)點。其中，基因測序完全精準(zhǔn)分析基因序列，準(zhǔn)確度最高，想象力最大；而芯片分析技術(shù)，現(xiàn)主要適用于分析某一個特定結(jié)果，比如診斷一個人體內(nèi)有無乙肝病毒，就沒必要將其個人基因組提取出進行全測試，只要針對乙肝病毒，用PCR加芯片分析即可。
弘暉資本合伙人余同樂深耕醫(yī)療領(lǐng)域多年，他告訴《21CBR》記者，從基因診斷角度看，三種技術(shù)在各自適用領(lǐng)域均擁有巨大市場機會，“現(xiàn)在人體上可查的3000多種指標(biāo)中，很多常規(guī)指標(biāo)運用傳統(tǒng)方法測試，準(zhǔn)確性穩(wěn)定、成本低且便捷，短期內(nèi)不會被替代。”以PCR平臺為例，諸多產(chǎn)品已完全國產(chǎn)化，成本正持續(xù)降低，“最早期，實驗室一個人一天只能出幾個標(biāo)本，就測幾個位點，效率極低，現(xiàn)在從擴增到檢測，都已實現(xiàn)全自動工作，芯片技術(shù)的成本也正趨于合理。”
唯有基因測序依然成本高企，同時最具想象力。
一般來說，一次基因檢測的成本主要分為三塊：試劑、人工、儀器。余同樂分析道，基因測序采用大量計算分析，精密儀器與耗材的高成本不可避免，上游儀器設(shè)備現(xiàn)在被進口品牌壟斷，國外代表性的二代測序設(shè)配制造商包括Illumina、Life technologies、羅氏等，“國產(chǎn)設(shè)備水平不穩(wěn)定，如果說國內(nèi)基因測序在應(yīng)用層與國際有1-2年的延遲，在產(chǎn)品上可能有5-10年的落后。但是，國內(nèi)廠商正大規(guī)模投入設(shè)備與耗材的研發(fā)，一旦實現(xiàn)國產(chǎn)替代，成本將持續(xù)下降，現(xiàn)在一個標(biāo)本測試收費幾千元，以后可能跌破千元。”余同樂說。
“我們通過跟國外廠家合作，已可以自己生產(chǎn)試劑。”達安基因大眾基因產(chǎn)品負(fù)責(zé)人陳英杰興奮地告訴《21CBR》記者，試劑批量生產(chǎn)后，試劑成本可以被大大壓縮，但他以商業(yè)機密為由，拒絕透露具體比例。
種種跡象表面，基因檢測已經(jīng)具備相當(dāng)?shù)慕档涂臻g以推向民用市場，尤其，隨著第二代基因檢測技術(shù)的普及，測序效率已大幅度提高，測序費用明顯降低。根據(jù)Markets&Markets的報告顯示，2014年二代基因測序的全球市場達到25億美元，預(yù)計2020年將達到87億美元,復(fù)合增長率達23%。
華大基因執(zhí)行總裁尹燁告訴《21CBR》記者，1990年到2003年，全球第一例個人基因組數(shù)據(jù)測序，其成本超過30億美金;等到2006年第二代測序技術(shù)出現(xiàn)，成本降到約1億人民幣左右，華大完成了第一個中國人基因組測序計劃，當(dāng)時在深圳耗資數(shù)千萬人民幣。
“到今天為止，一個人的全基因度測序試劑成本已降到1000美金以下，其分析成本則低于試劑的成本，”尹燁分析說，“現(xiàn)在查一個葡萄糖要給醫(yī)院10元錢，那么一旦降到100美元就能檢測全部22000個序列，將來讀取一個基因的成本可能才幾厘錢，幾乎已經(jīng)免費了。”可以說，“摩爾定律”已在生命技術(shù)領(lǐng)域重現(xiàn)，美國奇點大學(xué)生物技術(shù)和信息學(xué)項目負(fù)責(zé)人Raymond McCauley公開宣稱，2020年，DNA測序的價格比“沖廁所”還便宜。
在中國，基因測序的商業(yè)化普及浪潮已經(jīng)開始。
中國的乳腺癌發(fā)病率正以每年3%的速度增長，已高居女性腫瘤發(fā)病率的第1位，而患病高峰期平均年齡僅為45~55歲，比國外平均年齡低10歲，卵巢癌已成為女性死亡率最高的惡性腫瘤，針對兩大女性腫瘤，達安基因已推出了多款產(chǎn)品，其中女性9個乳腺癌易感基因位點的檢測產(chǎn)品，定價為580元，“這是實實在在關(guān)乎性命的事情，我覺得應(yīng)該比那些外賣、打車的痛點更實在。”陳英杰說。
為使基因檢測產(chǎn)品的定價降低到千元之內(nèi)，達安基因甚至學(xué)習(xí)互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)的思維，以互聯(lián)網(wǎng)為主要媒介進行傳播銷售，邀請90后創(chuàng)業(yè)者馬佳佳等進行宣傳，壓縮中間渠道的成本。“產(chǎn)品利潤只能說是微利，主要是需要一款產(chǎn)品來普及基因檢測。”陳英杰坦言，市場方興未艾，達安基因正需要一款“殺手級”產(chǎn)品切入民用市場，獲得“入口”資源，其中的一大關(guān)鍵就是數(shù)據(jù)。
隨著基因測序價格越來越低，越來越多的基因數(shù)據(jù)將積累起來，基因技術(shù)對健康的影響，正變成計算和分析的能力問題。基因測序技術(shù)的革新、生物醫(yī)學(xué)分析技術(shù)的進步以及大數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn)，正成為推動精準(zhǔn)醫(yī)療的核心力量。
尹燁解釋說，一滴血能查所有的基因，問題是哪個基因和哪個病對，這是一個長期研究的過程，“一滴血查22000個基因，肯定是準(zhǔn)的，但是不是就有這個病，這是另外一件事。”閆小君向《21CBR》解釋說，只要建立大量基因數(shù)據(jù)庫，未來不必非要個體全部具體的堿基都要測試出來，才能做分析，只要取其差異化的部分，跟已知的可以去進行對照即可。“一旦實現(xiàn)自動化匹配對照，實現(xiàn)基因測序的大數(shù)據(jù)化，將非常、非常之厲害，檢測也能實現(xiàn)樣品的小型化，可能一滴眼淚、一點唾液就能進行分析。”
如何及時獲取、結(jié)構(gòu)化整合、快速分析這些數(shù)據(jù)，并與臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合，正成為當(dāng)前首要解決的問題。“這不光是基因公司的事情，還需要其他行業(yè)的參與者共同開發(fā)。”尹燁說，2015年10月下旬，華大基因即聯(lián)合英特爾、阿里巴巴由IT企業(yè)、基因和生命科學(xué)機構(gòu)及公有云服務(wù)提供商聯(lián)合打造精準(zhǔn)醫(yī)療云平臺——BGI Online。
BGI Online是一個簡單高效安全的基因數(shù)據(jù)分析平臺，旨在為研究機構(gòu)、藥廠和臨床實驗室等用戶，提供基因組學(xué)的數(shù)據(jù)和應(yīng)用，滿足行業(yè)需要。作為開放科學(xué)的平臺，BGI Online準(zhǔn)備吸引第三方的應(yīng)用開發(fā)者和數(shù)據(jù)分析服務(wù)廠商，將他們的應(yīng)用整合到公共資源中。生命科學(xué)領(lǐng)域數(shù)據(jù)爆炸式的增長，對海量數(shù)據(jù)的計算、存儲和分析提出新的挑戰(zhàn)，華大基因已在深圳、香港、北京和武漢等地建立多個大型生物信息超級計算中心，此前與英特爾有過多次合作。
精準(zhǔn)醫(yī)療概念下的精準(zhǔn)預(yù)防、精準(zhǔn)診斷以及真正的個體化治療，普惠化的基因測序是其基礎(chǔ)。“所謂的精準(zhǔn)預(yù)防，就是通過基因?qū)蛹壍那腥?，判斷上先天患上哪一種疾病的風(fēng)險比較高，肺或者胃哪部位出現(xiàn)問題，事先預(yù)防；再說診斷，癌癥完全是基因突變造成的，借助基因檢測，可以精準(zhǔn)識別突變的細(xì)胞是什么，再采取相應(yīng)的措施，才能事先個體化的治療。”陳英杰這樣解釋說。
尹燁預(yù)測，以現(xiàn)在測序的“超摩爾定律”、云計算的技術(shù)進展，2020年，完全可以在20小時甚至8小時內(nèi)完成一個人全部基因組的檢測工作，“如果我們測序，把一個人全基因序列可以在2個小時以內(nèi)完成，通過1小時之內(nèi)把數(shù)據(jù)全部用英特爾硬件系統(tǒng)生出一個數(shù)據(jù)，再傳達到阿里云上，阿里云可能再花點時間把這個報告所有的注釋做完，供醫(yī)生下載、給病人交互，今天談的精準(zhǔn)醫(yī)療將再不是無本之木。”
在閆小君看來，一旦精準(zhǔn)醫(yī)療全面鋪開，整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)將會發(fā)生顛覆影響，包括小分子藥物研發(fā)在內(nèi)的醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)⑷姘邢蚧?ldquo;再研究廣譜、副作用很大藥物就沒前途與市場了，增資當(dāng)下常用的藥物，比如治療腫瘤的化療藥物，大部分會被淘汰掉，到時候即便再便宜也不太會有人愿意使用。”
尹燁預(yù)計，以后患者去醫(yī)院看病，檢測的費用可能越來越低，醫(yī)生應(yīng)該是越來越貴，“因為提供給患者的信息會越來越多”。
目前華大基因的產(chǎn)品和服務(wù)圍繞“一生一死一感染”，生是“出生缺陷”，死是“腫瘤治療”，感染則是“未知病原的檢測”，檢測服務(wù)收入是主要的收入來源，比如其無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測等貢獻了大量的利潤。在未來，華大基因追求的主體巨額不是檢測，后續(xù)的整套關(guān)于精準(zhǔn)醫(yī)療、精準(zhǔn)防疫的解決服務(wù)方案將是其商業(yè)模式的核心。
現(xiàn)實的瓶頸僅僅在于如何擴大樣本數(shù)據(jù)庫的容量。
尹燁告訴《21CBR》記者，預(yù)計到年底，全球個人基因組數(shù)據(jù)可能將達到1萬-10萬人的級別，而基因數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)越多越好，最基礎(chǔ)的門檻至少要有1萬例，“尤其中國人南北方加起來10億人口，一定是需要百萬級別的數(shù)據(jù)，才可能接近我們所要求的精準(zhǔn)。”
要將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的各項技術(shù)推廣，有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，困難和瓶頸在于，檢測樣本量不足導(dǎo)致的運營高成本和普通民眾對這項技術(shù)的需求度。至少當(dāng)下來看，基因檢測只是一個加分項，不是決定項，其向大眾推廣仍處于教育普及階段，“如果安吉麗娜.朱莉不切乳腺，恐怕很多人都不知道基因檢測是什么，還好朱莉給切了，像我們把能切了都給切了，別人也不知道。”尹燁這樣風(fēng)趣地表達大眾推廣的困難。
尹燁認(rèn)為，1000美元是一個臨界點，當(dāng)成本降低到1000美元時候，便會有一些先行者、極客、高收入者愿意嘗試，先行者會為后面普及提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)積累，而這正在發(fā)生。他預(yù)言，中國擁有著13億的人口基數(shù)，短期內(nèi)完成100多萬的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)積累存在著很高的可能性，這將是醫(yī)療領(lǐng)域一個新時代的標(biāo)志。
