人類歷史首次，用AI生成全功能基因組！

1977年，生物化學(xué)家Frederick Sanger等人，完成了史上第一個(gè)基因組測(cè)序——噬菌體ΦX174。

40多年后的今天，斯坦福聯(lián)手Arc Institute團(tuán)隊(duì)，以ΦX174為起點(diǎn)，用AI首次生成了噬菌體基因組。

其中一個(gè)，AI設(shè)計(jì)的噬菌體基因組，長(zhǎng)的是這樣子：

Evo-Φ36

簡(jiǎn)單講，噬菌體ΦX174是一種「感染大腸桿菌」的病毒，能精準(zhǔn)獵殺細(xì)菌，卻對(duì)人體無害。

過去，設(shè)計(jì)一個(gè)基因組絕非易事，需要考慮繁多的因素，限制了合成生物學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)展。

為此，斯坦福等團(tuán)隊(duì)拿出了「秘密武器」——

基于數(shù)百萬個(gè)基因組訓(xùn)練，DNA語言模型Evo 1和Evo 2，能以超乎想象的規(guī)模學(xué)習(xí)基因組的復(fù)雜特征。

其工作原理與ChatGPT類似，專門去處理DNA。

論文地址：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.09.12.675911v1

他們以噬菌體ΦX174為模板，合成了285條基因組。

最終顯示，16個(gè)基因組可有效抑制宿主生長(zhǎng)，不僅能精準(zhǔn)干掉特定大腸桿菌，還不會(huì)誤傷其他的菌株。

有些AI設(shè)計(jì)的噬菌體，比原始版本復(fù)制力更快、競(jìng)爭(zhēng)力更強(qiáng)，甚至還能對(duì)付天然噬菌體難以處理的耐藥菌。

這一實(shí)驗(yàn)的成功，意味著什么？

它標(biāo)志AI在「合成生物學(xué)」領(lǐng)域的一次重大突破——

首次成功驗(yàn)證了，AI能完整生成具備生物學(xué)功能的噬菌體基因組。

這不僅擴(kuò)展了人類對(duì)生命設(shè)計(jì)的邊界，還為應(yīng)對(duì)「抗生素耐藥性」等健康挑戰(zhàn)，提供了全新可替代的療法。

歷史首次！AI生成「完整」基因組

在最新技術(shù)博文中，核心團(tuán)隊(duì)詳細(xì)拆解了，成功設(shè)計(jì)首批AI生成基因組的秘訣。

不論是設(shè)計(jì)單個(gè)基因，還是一個(gè)完整的基因組，都是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)的難題。

以遺傳信息存儲(chǔ)系統(tǒng)的歷史來算，基因組大概存在了40億年。而DNA基因組的存在，大約有35億年。

今年2月，Arc Institute曾證明了，基因組基礎(chǔ)模型Evo「家族」，可成功生成單個(gè)蛋白質(zhì)或復(fù)雜的多組分系統(tǒng)，比如CRISPR-Cas復(fù)合體。

但是設(shè)計(jì)整個(gè)基因組，那又是一個(gè)全新的戰(zhàn)場(chǎng)！

因?yàn)椋蚪M設(shè)計(jì)，核心難題在于復(fù)雜性：多個(gè)基因相互作用，還要維持精妙的平衡，確保復(fù)制、宿主特異性和進(jìn)化適應(yīng)性。

這些挑戰(zhàn)，在單個(gè)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)中，根本不會(huì)存在。

為了攻克這一難題，斯坦福Arc Institute團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一系列創(chuàng)新技術(shù)，其中包括：

• 一個(gè)為重疊閱讀框定制的基因注釋流程；
• 用于從基因組語言模型中采樣的系統(tǒng)性微調(diào)與提示詞工程策略；
• 一套為合成噬菌體基因組設(shè)計(jì)的全新篩選方案

ΦX174，跨越半個(gè)世紀(jì)接力賽

若要生成合成基因組，還得需要一個(gè)可靠的起點(diǎn)。

噬菌體ΦX174——一種微小的病毒基因組，只有5386個(gè)核苷酸，編碼11個(gè)基因。

左：ΦX174噬菌體顯微照；右：?jiǎn)蝹€(gè)ΦX174噬菌體3D結(jié)構(gòu)

它的大小，剛好在當(dāng)前DNA合成成本的可承受范圍內(nèi)，卻也足夠復(fù)雜，能考驗(yàn)基因組設(shè)計(jì)的能力。

然而，ΦX174基因重疊結(jié)構(gòu)，創(chuàng)造了一個(gè)嚴(yán)苛的測(cè)試用例：

一個(gè)突變可能影響多個(gè)蛋白質(zhì)，必須多重約束下才能正常工作。

此外，ΦX174編碼了多種調(diào)控元件和識(shí)別序列，它們精密協(xié)同，確保噬菌體在宿主細(xì)胞內(nèi)能被正確包裝和復(fù)制。

ΦX174基因組，是一場(chǎng)跨越半個(gè)世紀(jì)的接力賽。

1977年，F(xiàn)red Sanger及其團(tuán)隊(duì)的研究，讓其成為人類首個(gè)完整測(cè)序的基因組。

2003年，Craig Venter及其團(tuán)隊(duì)首次通過化學(xué)方法將其完整合成，證明了基因組可以從零開始構(gòu)建。

如今，2025年，團(tuán)隊(duì)利用ΦX174作為模板，創(chuàng)造出首批由AI生成的基因組。

這一演進(jìn)歷程，正標(biāo)志著定義現(xiàn)代基因組學(xué)的核心能力：先學(xué)會(huì)了讀?。y(cè)序），接著是寫入（合成），而現(xiàn)在是設(shè)計(jì)（AI生成）。

ΦX174基因組

AI「基因組工廠」，破解重疊謎題

如上所述，ΦX174重疊基因，讓標(biāo)準(zhǔn)工具束手無策。因?yàn)樗荒茏R(shí)別11個(gè)基因中的7個(gè)。

為此，研究人員打造了專屬注釋流程：

結(jié)合開放閱讀框（ORF）搜索和噬菌體蛋白數(shù)據(jù)庫的同源性比對(duì)，最終成功識(shí)別全部基因，甚至預(yù)測(cè)了部分A*基因。

這一工具，在評(píng)估數(shù)千個(gè)AI生成的序列時(shí)，大顯身手。

研究人員設(shè)定了底線——生成的基因組必須預(yù)測(cè)出，至少7個(gè)匹配天然ΦX174蛋白質(zhì)，確保保留噬菌體「生存工具包」。

微調(diào)Evo，讓AI更懂噬菌體

原有的Evo模型，基于海量噬菌體數(shù)據(jù)訓(xùn)練后，雖能生成序列，但缺乏針對(duì)ΦX174精準(zhǔn)控制。

為此，監(jiān)督微調(diào)，成為了不二選擇。

團(tuán)隊(duì)又讓Evo，在14,466精選的微小噬菌體序列上，繼續(xù)訓(xùn)練在減少冗余后，模型專攻ΦX174相關(guān)變異。

微調(diào)后，通過精心設(shè)計(jì)的提示詞和采樣參數(shù)，Evo能生成與ΦX174進(jìn)化相似卻又創(chuàng)新的序列。

這就像給AI一個(gè)靈感模板，讓它在熟悉中注入新意。

評(píng)估與篩選

生成序列后，作者又開發(fā)了多維度評(píng)估體系，可以檢查基因排列、宿主特異性和進(jìn)化多樣性。

關(guān)鍵是，確保AI噬菌體能感染，實(shí)驗(yàn)用的非致病菌株——C型大腸桿菌。

于是，他們要求序列中包含與ΦX174相似的刺突蛋白，因?yàn)樵摰鞍讻Q定了ΦX174的宿主范圍。

實(shí)驗(yàn)證明，所有16個(gè)功能性噬菌體，都對(duì)C型大腸桿菌，以及W型大腸桿菌，具有嚴(yán)格的靶向性。

而且，其對(duì)其他六種測(cè)試菌株無效。

這恰恰證明了，宿主特異性可以在基因組中，其他區(qū)域顯著進(jìn)化的同時(shí)得以維持。

2小時(shí)「團(tuán)滅」細(xì)菌

全新噬菌體誕生

傳統(tǒng)噬菌體研究慢而繁瑣，研究人員又創(chuàng)新了篩選流程。

他們用Gibson組裝合成基因組，轉(zhuǎn)化至感受態(tài)C型大腸桿菌中，然后在96孔板中監(jiān)測(cè)其生長(zhǎng)抑制情況。

成功感染，會(huì)讓細(xì)菌密度（OD???）在2-3小時(shí)內(nèi)暴跌。

這個(gè)方案，讓團(tuán)隊(duì)能快速測(cè)試285個(gè)設(shè)計(jì)，最終驗(yàn)證了16個(gè)功能性噬菌體，并表征它們的適應(yīng)性和宿主范圍。

評(píng)估AI設(shè)計(jì)噬菌體的實(shí)驗(yàn)檢測(cè)

這些AI基因組攜帶了67-392個(gè)，相較于其最近似天然基因組的新突變。

其中，Evo-Φ2147攜帶了392個(gè)突變，與噬菌體NC51的平均核苷酸同一性為93.0%。

根據(jù)某些分類學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，它足以被認(rèn)定為一個(gè)新物種。

另外，13個(gè)基因組包含自然界未見的突變，證明Evo能夠利用自然進(jìn)化從未涉足過的序列空間。

一個(gè)非常有趣的發(fā)現(xiàn)是，合成噬菌體之一Evo-Φ36整合了，遠(yuǎn)親噬菌體G4的DNA包裝蛋白——J蛋白（25 vs 38個(gè)氨基酸）。

這在以往，是一個(gè)未能攻克的工程性難題。

研究人員通過冷凍電鏡看到，它以獨(dú)特方式嵌入衣殼結(jié)構(gòu)，AI巧妙地協(xié)調(diào)補(bǔ)償突變，讓全新蛋白質(zhì)組合得以正常運(yùn)作。

跨代追殺「耐藥菌」，5次逆轉(zhuǎn)

細(xì)菌的抗生素耐藥性，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的最緊迫挑戰(zhàn)之一，每年有數(shù)十萬，甚至更多人因此喪生。

細(xì)菌能夠迅速進(jìn)化出對(duì)傳統(tǒng)抗生素的耐藥性，卻極大地限制了治療效果。

而噬菌體療法有望逆轉(zhuǎn)，但自然噬菌體往往跟不上細(xì)菌進(jìn)化。

在研究中，研究團(tuán)隊(duì)誘導(dǎo)了，三種對(duì)ΦX174具有耐藥性的C型大腸桿菌菌株，這些菌株的waa操縱子（負(fù)責(zé)修飾細(xì)菌表面受體）發(fā)生了突變。

結(jié)果顯示，AI生成的噬菌體「雞尾酒」（cocktails），在1-5次傳代內(nèi)攻克了三種耐藥菌株。

然而，單獨(dú)使用ΦX174，則完全無效。

值得一提的是，這些實(shí)現(xiàn)突破的噬菌體，是「嵌合基因組」。它們?nèi)诤隙鄠€(gè)AI片段，突變集中在受體交互區(qū)。

序列分析表明，成功的噬菌體，結(jié)合了2-3種不同AI設(shè)計(jì)的遺傳元件。

這樣一來，人類無需依賴自然界稀有的噬菌體，而讓AI直接生成多樣群體，形成「多重打擊」，讓細(xì)菌難以發(fā)展出全面的耐藥性。

總而言之，AI能快速篩選出有效的基因序列，這就讓噬菌體療法不再是碰運(yùn)氣的「試錯(cuò)」，而是精準(zhǔn)的「設(shè)計(jì)」。

未來，人類能主動(dòng)設(shè)計(jì)出領(lǐng)先一步的療法，永遠(yuǎn)跑在細(xì)菌變異的前面。

基因革命2.0，編寫生命代碼

如今，噬菌體療法，正日益成為對(duì)抗多重耐藥菌的有效武器。

近期，醫(yī)學(xué)上的治療靶點(diǎn)，主要針對(duì)植物病原體，或是大型DNA噬菌體。

最新研究證明，AI模型已能捕捉進(jìn)化約束，通過訓(xùn)練、質(zhì)控和高質(zhì)量驗(yàn)證，橋接AI生成序列與生物學(xué)現(xiàn)實(shí)。

隨著模型迭代和合成成本下降，全基因組設(shè)計(jì)將開啟未探索的進(jìn)化空間，為生物技術(shù)和基礎(chǔ)研究開辟全新的疆域。

從讀取到寫入，再到設(shè)計(jì)，這一轉(zhuǎn)變，標(biāo)志著人類在最基礎(chǔ)的層面上改造生物學(xué)的能力，翻開了新的篇章。

核心作者

Brian Hie

我是斯坦福大學(xué)化學(xué)工程系的助理教授，以及Arc Institute創(chuàng)新研究員，致力于生物學(xué)與人工智能交叉領(lǐng)域的研究。

他曾獲得了MIT CSAIL博士學(xué)位，本科就讀于斯坦福大學(xué)。

Samuel King

Samuel King是斯坦福大學(xué)博士研究生，目前在Arc Institute從事合成生物學(xué)與ML交叉領(lǐng)域的研究工作。

他本科畢業(yè)于哥倫比亞大學(xué)（UBC），獲得生物學(xué)榮譽(yù)學(xué)士學(xué)位。