谷歌DeepMind5月發(fā)布的AlphaFold 3同時席卷了生物界和計算機科學(xué)界，被認(rèn)為是「有諾獎潛力的成果」。

成就如此卓著、意義如此重大，AF3的成果公開自然讓眾多科學(xué)家翹首以盼。

然而，DeepMind團(tuán)隊卻潑下了一盆巨大的冷水。他們只放出了論文，并沒有公布任何相關(guān)的代碼或模型權(quán)重。

AlphaFold是一項千載難逢的突破，對生物科學(xué)產(chǎn)生了巨大影響。我認(rèn)為它的作者最終會獲得諾貝爾獎，因為他們解決了一個70多年來一直無法破解的巨大問題。我基本上每天都在工作中使用它，指導(dǎo)藥物發(fā)現(xiàn)和實驗上有用的HBV聚合酶的工程設(shè)計。

最新版本的AlphaFold3比以前更強大。它已經(jīng)在我的實驗室中揭示了HBV RNA最初如何與聚合酶結(jié)合的結(jié)構(gòu)。不幸的是，他們更改了此版本的使用許可，限制了其用于藥物發(fā)現(xiàn)。

如今剛剛過去不到4個月，初創(chuàng)公司Ligo宣布——他們已經(jīng)完成了AlphaFold 3開源復(fù)現(xiàn)的工作。

項目地址：https://github.com/Ligo-Biosciences/AlphaFold3

這個成果相當(dāng)激動人心，也得到了Figure創(chuàng)始人Brett Adcock的轉(zhuǎn)發(fā)。

Ligo團(tuán)隊表示，他們正在使用AlphaFold 3的想法來進(jìn)行酶設(shè)計，于是順便開啟了支線任務(wù)——復(fù)現(xiàn)AF3。

作為生物分子的結(jié)構(gòu)預(yù)測模型，AF3主要可以用于三類任務(wù)：

1. 預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)
2. 預(yù)測藥物-蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)
3. 預(yù)測核酸-蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)

這是結(jié)構(gòu)建模技術(shù)的根本進(jìn)步，整個生物科技行業(yè)理應(yīng)從中受益。其應(yīng)用范圍廣泛，包括：

• CRISPR基因編輯技術(shù)：科學(xué)家可以準(zhǔn)確看到DNA如何與「剪刀」Cas蛋白相互作用
• 癌癥研究：預(yù)測潛在藥物如何與癌癥靶標(biāo)結(jié)合，AF3論文的亮點之一就是預(yù)測KRAS抑制劑與其靶標(biāo)的復(fù)合物
• 抗體/納米抗體的靶向預(yù)測：AlphaFold3在這一類分子上的準(zhǔn)確性比現(xiàn)有的最佳工具提高了兩倍

而此次Ligo發(fā)布的模型是在單鏈蛋白質(zhì)上訓(xùn)練的，可以完成上述三項功能中的第一項，即預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，其他兩個功能將在不久后完成訓(xùn)練并發(fā)布。

GitHub倉庫中目前僅公開了代碼，但團(tuán)隊表示，一旦訓(xùn)練和基準(zhǔn)測試完成就會發(fā)布權(quán)重，而且會使用Apache 2.0許可證，實現(xiàn)「真正的開源」！

項目地址：https://github.com/Ligo-Biosciences/AlphaFold3

如何「復(fù)刻」AlphaFold 3？

由于DeepMind在論文中發(fā)布了模型的完整架構(gòu)，以及每個組件的偽代碼，因此任何團(tuán)隊都有權(quán)復(fù)現(xiàn)。

但復(fù)現(xiàn)這件事，說起來容易，做起來難。

Ligo選擇將其完全翻譯為PyTorch代碼，其中涉及到不少逆向分析和重構(gòu)工作，遠(yuǎn)多出他們的想象。

復(fù)現(xiàn)過程中，他們也發(fā)現(xiàn)了原始論文中存在的多個問題，會干擾訓(xùn)練，恰好是深度學(xué)習(xí)領(lǐng)域的關(guān)注點，因此一并放出，供社區(qū)參考。

1. MSE損失縮放公式有誤

如下圖所示，公式中使用的是加號而非乘號；如果使用加法，就無法在高噪聲水平下正確降低權(quán)重，且MSE在初始化時不是單位化的。

這與Karras等人2022年發(fā)表的論文不同，可能只是一個筆誤。

原文地址：https://arxiv.org/abs/2206.00364

2. 論文中省略了原DiT包含的殘差層

代碼中將其添加了回來，并對兩種情況進(jìn)行了對比實驗，發(fā)現(xiàn)引入殘差層可以改善梯度流和收斂性。

3. 當(dāng)前形式的MSA模塊中存在無效層，

如果使用論文所述的MSA模塊的通信步驟，最后的配對加權(quán)平均和轉(zhuǎn)換層無法對配對表示（pair representation）做出貢獻(xiàn)，因此沒有梯度。

代碼使用了AlphaFold2中ExtraMsaStack的順序；另一種解決方案是使用權(quán)重共享，但論文中是否有此操作尚不明確

除了復(fù)刻模型，Ligo團(tuán)隊也在探索更加快速高效的實現(xiàn)方式。

比如，重用了OpenFold的三角注意力（triangular attention），還將初代AF提出的MSARowAttentionWithPairBias重用于DiT，這是AF3論文中沒有提及的操作。

下面這個動畫由Ligo復(fù)現(xiàn)的模型生成（未使用模板），模型僅使用了8個A100 GPU訓(xùn)練 10 小時。

分析顯示，盡管進(jìn)行了優(yōu)化，但模型超過60%的操作仍然受限于內(nèi)存。因此除了擴展到更多功能，團(tuán)隊還在借鑒ScaleFold的理念，致力于實現(xiàn)一個更具擴展性、更高效的方案。

「閉源」惹眾怒，3位本科生率先復(fù)現(xiàn)

作為一種生物分子結(jié)構(gòu)預(yù)測模型，AlphaFold 3大大加速了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的繪制，解決了一個70多年來一直無法破解的巨大問題，因而對科學(xué)進(jìn)步具有極其重要的意義。

研究人員可能需要用讀完一整個博士的時間（4～6年）才能建模出一個結(jié)構(gòu)，但AlphaFold 3只需幾分鐘，即可獲得與實驗精度相當(dāng)?shù)念A(yù)測結(jié)果。

但除了博客和論文外，DeepMind只開放了一個服務(wù)器，允許科學(xué)家們進(jìn)行非商業(yè)用途的使用，每天調(diào)用上限為20次。

網(wǎng)站地址：https://gdm-alphafold.corp.google.com/welcome

之所以如此一反常態(tài)，「捂緊」AF3的成果，很可能是有商業(yè)盈利用途的考量。

他們和新成立的子公司Isomorphic Labs正在進(jìn)軍藥物研發(fā)領(lǐng)域，以滿足大型制藥公司的需求。

今年年初，Isomorphic Labs已經(jīng)與諾華和禮來簽訂了價值30億美元的合同，而最新的AF3的開發(fā)也有Isomorphic Labs的貢獻(xiàn)，可被用于加速藥物發(fā)現(xiàn)。

雖然為了商業(yè)盈利也無可厚非，但這種做法引起了科學(xué)家們的強烈不滿。

文章地址：https://undark.org/2024/06/06/opinion-alphafold-3-open-source/

AF3發(fā)布之后的短短兩天，就有600多名科學(xué)家聯(lián)名向Nature遞交了一封公開信，指責(zé)谷歌DeepMind的這種做法不符合科學(xué)進(jìn)步的原則。

同時也是在批評Nature——為什么在沒有公開代碼時接收了論文。

在反對的聲浪下，DeepMind沒有頂住壓力，隨后改口表示，會在6個月內(nèi)公布模型及權(quán)重。

Nature也不得不站出來回應(yīng)，原原本本地向研究者們交代接收論文的考量和依據(jù)。

文章地址：https://www.nature.com/articles/d41586-024-01463-0

然而，很多反對者依舊不買賬，畢竟在爭分奪秒的研究領(lǐng)域，6個月實在太久；而且DeepMind出于合作方Isomophic Lab的盈利目的，很可能只會放出「閹割版」。

因此，除了Ligo，很多實驗室和機構(gòu)都開始了破解、復(fù)現(xiàn)AlphaFold 3的工作。

文章地址：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07487-w

Ligo所借鑒的OpenFold團(tuán)隊就是其中之一，由哥倫比亞大學(xué)助理教授Mohammed AlQuraishi領(lǐng)頭。

他們此前就對AlphaFold 2進(jìn)行過復(fù)現(xiàn)和重新訓(xùn)練，成果在今年5月剛剛被Nature接收，代碼也如數(shù)公布。

原文地址：https://www.nature.com/articles/s41592-024-02272-z

倉庫地址：https://github.com/aqlaboratory/openfold

就在發(fā)推宣傳這項成果時，Alquraishi表示，AlphaFold 3項目在進(jìn)行時了。

此外，GitHub上的開源大佬、舊金山的獨立軟件工程師Phil Wang也組織起了一個眾包開源項目，同樣是用PyTorch復(fù)現(xiàn)AlphaFold 3，正進(jìn)行得如火如荼。

項目地址：https://github.com/lucidrains/alphafold3-pytorch

本科生 VS DeepMind

有如此多的競爭者，能在不到4個月的時間率先復(fù)現(xiàn)AF3，Ligo這家初創(chuàng)究竟是什么來頭？

這家YC系初創(chuàng)成立于去年12月，總部位于倫敦，3位創(chuàng)始人都來自牛津，且有豐富的研究經(jīng)歷。

CEO Edward Harris曾在普林斯頓大學(xué)入讀計算機科學(xué)系，之后在2021年轉(zhuǎn)入牛津醫(yī)學(xué)院，目前正輟學(xué)全職創(chuàng)業(yè)。

進(jìn)入牛津前，Harris曾在墨西哥創(chuàng)辦外賣平臺Abas2Go，目前年營業(yè)額超過120萬美元。

CSO Emily Egerton-Warburton目前在牛津分子和細(xì)胞生物化學(xué)系學(xué)習(xí)，曾獲得英國皇家化學(xué)學(xué)會頒布的化學(xué)奧賽金獎。

CTO Arda Goreci是牛津大學(xué)生物醫(yī)學(xué)系的學(xué)生，2023年憑借計算生物學(xué)方面研究成果入選Google Cloude Research Innovator計劃，他也是AF3開源項目的主要參與者和領(lǐng)導(dǎo)者。