?眾所周知，整個(gè)宇宙充滿著無(wú)數(shù)分子。

這些分子中又有多少具有潛在的類似藥物的特性，可用于開(kāi)發(fā)挽救生命的藥物呢？是百萬(wàn)級(jí)？還是十億級(jí)？又或是萬(wàn)億級(jí)？

答案是：10的60次冪。

如此巨大的數(shù)字，大大延緩了新藥的研發(fā)進(jìn)度，像新冠等快速傳播的疾病，目前遲遲未有特效藥，也是因?yàn)榉肿臃N類和數(shù)量太大，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了現(xiàn)有藥物設(shè)計(jì)模型可以計(jì)算的范圍。

MIT的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)偏不信這個(gè)邪。算不過(guò)來(lái)是吧，那把之前的模型加加速總可以吧？

這一加速，就是1200倍。?

他們研究了一款名為「EquiBind」的幾何深度學(xué)習(xí)模型，該模型比之前最快的計(jì)算分子對(duì)接模型「QuickVina2-W」快了1200倍， 成功地將類藥物分子與蛋白質(zhì)結(jié)合，減少了藥物試驗(yàn)失敗的機(jī)會(huì)和成本。

研究論文即將發(fā)表在ICML 2022上。

初識(shí)「EquiBind」

「EquiBind」是基于其前身「EquiDock」研發(fā)的，「EquiDock」使用了已故的麻省理工學(xué)院AI研究員Octavian-Eugen Ganea開(kāi)發(fā)的技術(shù)，去結(jié)合兩種蛋白質(zhì)。Ganea也是「EquiBind」論文的合著者。

在藥物開(kāi)發(fā)開(kāi)始之前，研究人員必須找到有前途的藥物樣分子，這些分子可以在藥物發(fā)現(xiàn)的過(guò)程中正確地結(jié)合或「?？俊乖谔囟ǖ牡鞍踪|(zhì)靶點(diǎn)上。

在與蛋白質(zhì)成功對(duì)接后，結(jié)合藥物（配體），可以阻止蛋白質(zhì)發(fā)揮作用。如果這種情況發(fā)生在細(xì)菌的一種基本蛋白質(zhì)上，它可以殺死細(xì)菌，從而保護(hù)人體。

然而，不論是從經(jīng)濟(jì)角度分析，還是從計(jì)算角度分析，藥物發(fā)現(xiàn)的過(guò)程都可能是昂貴的，研發(fā)過(guò)程動(dòng)輒耗資數(shù)十億美元，并且在FDA最終批準(zhǔn)之前，會(huì)進(jìn)行超過(guò)十年的開(kāi)發(fā)和測(cè)試。

更重要的是，90%的藥物在人體試驗(yàn)后由于沒(méi)有效果或副作用過(guò)多而失敗。

所以制藥公司收回這些成本的方法之一就是，提高最終成功研發(fā)藥物的價(jià)格。

走進(jìn)「EquiBind」

目前，尋找有希望的候選藥物分子的計(jì)算過(guò)程是這樣的：大多數(shù)最先進(jìn)的計(jì)算模型依賴于大量的候選樣本，再加上評(píng)分、排名和微調(diào)等方法，以獲得配體和蛋白質(zhì)之間的最佳「匹配」。

Hannes St?rk是MIT電子工程與計(jì)算機(jī)科學(xué)系的一年級(jí)研究生，也是這篇論文的主要作者，他把典型的「配體-蛋白質(zhì)」結(jié)合方法比作「試圖把鑰匙放進(jìn)有很多鑰匙孔的鎖中」。

 典型的模型在選擇最佳模型之前會(huì)花費(fèi)時(shí)間對(duì)每個(gè)「擬合度」進(jìn)行評(píng)分。相比之下，「EquiBind」無(wú)需事先了解蛋白質(zhì)的目標(biāo)口袋，只需一步就能直接預(yù)測(cè)出精確的關(guān)鍵位置，這被稱為「盲對(duì)接」。

與大多數(shù)需要多次嘗試才能找到配體在蛋白質(zhì)中的有利位置的模型不同，「EquiBind」已經(jīng)具有內(nèi)置的幾何推理功能，可幫助模型學(xué)習(xí)分子的潛在物理特性，并成功地進(jìn)行歸納。以便在遇到新的或者無(wú)法識(shí)別的數(shù)據(jù)時(shí)成功泛化，以做出更好的預(yù)測(cè)。

 這些發(fā)現(xiàn)的發(fā)布迅速引起了業(yè)內(nèi)專業(yè)人士的注意，其中包括Relay Therapeutics首席數(shù)據(jù)官Pat Walters。

Walters建議，研究小組可以在一種現(xiàn)有的用于肺癌、白血病和胃腸道腫瘤的藥物和蛋白質(zhì)上去嘗試他們的模型。盡管大多數(shù)傳統(tǒng)的對(duì)接方法都未能成功地結(jié)合這些蛋白質(zhì)上的配體，但是「EquiBind」成功了。

Walters說(shuō)：「EquiBind為對(duì)接問(wèn)題提供了一種獨(dú)特的解決方案，它結(jié)合了姿態(tài)預(yù)測(cè)和結(jié)合位點(diǎn)識(shí)別?！?/p>

「并且這種方法利用了來(lái)自數(shù)千個(gè)公開(kāi)的晶體結(jié)構(gòu)的信息，有可能會(huì)以新的方式影響該領(lǐng)域?！?/p>

St?rk表示：「當(dāng)其他所有方法都完全錯(cuò)誤或僅有一個(gè)正確時(shí)，我們很驚訝，因?yàn)镋quiBind能夠把它放進(jìn)正確的口袋，看到這個(gè)結(jié)果，我們是十分激動(dòng)的！」

助力「EquiBind」

盡管「EquiBind」已經(jīng)收到了大量的來(lái)自業(yè)內(nèi)專業(yè)人士的反饋，并且這些反饋幫助了團(tuán)隊(duì)考慮計(jì)算模型的實(shí)際用途，但St?rk仍希望在7月份即將舉行的ICML上找到不同的觀點(diǎn)。

St?rk表示：「我最期待的反饋是關(guān)于如何進(jìn)一步改進(jìn)該模型的建議?！?/p>

「我想和這些研究人員討論，告訴他們我認(rèn)為下一步可以怎么做，并鼓勵(lì)他們繼續(xù)前進(jìn)，將模型用于他們自己的論文和方法中。目前已經(jīng)有很多研究人員聯(lián)系了我們，詢問(wèn)我們這個(gè)模型是否會(huì)對(duì)他們的問(wèn)題有用?！?/p>

此外，這篇文章同樣也是為了紀(jì)念Octavian-Eugen Gane，他為幾何機(jī)器學(xué)習(xí)研究做出了至關(guān)重要的貢獻(xiàn)，并慷慨地指導(dǎo)了許多學(xué)生，他是一個(gè)有著謙遜靈魂的杰出學(xué)者。

今年上半年，他在一次徒步旅行中永遠(yuǎn)離開(kāi)了我們。