AI輔助制藥，找到傳統(tǒng)方法難以發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵鹽橋，激動劑活性直接提升2-3倍！

一項來自中國團隊的研究，登上Nature子刊Scientific Report。

它研制出的雙靶點激動劑可被應(yīng)用于治療二型糖尿病和肥胖癥。

不僅活性更高，而且在血漿中的半衰期也更長，即可作用更長時間。

該激動劑已在小鼠和獼猴身上進行實驗，驗證其具有治療二型糖尿病和肥胖癥的潛力。

而能夠發(fā)現(xiàn)這一關(guān)鍵鹽橋，AI在其中功不可沒。

用AI模擬生物機制

GLP-1R（胰高糖素樣肽-1受體）和GIPR（依賴葡萄糖的胰島素促進多肽受體）是治療二型糖尿病和肥胖癥的“明星靶點”。

被炒得沸沸揚揚的司美格魯肽(Semaglutide)，正是一種GLP-1R激動類藥物。

不過司美格魯肽上市后暴露出了比較嚴重的副作用，比如導致肌肉含量下降、出現(xiàn)基礎(chǔ)代謝問題、腸道副作用等，甚至長期服用還可能導致抑郁。

這意味著，該領(lǐng)域還有非常大的探索價值和提升空間，治療藥物還需要不斷迭代。

本項研究正是出于這一目的進行。

以往研究表明，替爾泊肽（Tirzepatide）是一種已顯示出在血糖和體重控制方面優(yōu)于選擇性GLP-1R激動劑的雙重激動劑肽。

它具有臨床效果，但是其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和部分激動活性仍有待進一步研究。

本項研究使用分子動力學模擬，發(fā)現(xiàn)非乙?；疶irzepatide與GLP-1R/GIPR在K20位點形成的關(guān)鍵鹽橋能夠起到穩(wěn)定靶點激活態(tài)構(gòu)象的作用，這一特征在冷凍電鏡結(jié)構(gòu)中未被觀察到。

而Tirzepatide在K20位點引入的?；瘋?cè)鏈則會破壞這一鹽橋作用，造成酰化修飾后的Tirzepatide激動活性下降。

基于這些發(fā)現(xiàn)，團隊開發(fā)了一種優(yōu)化策略，通過重新定位乙?；瘋?cè)鏈來增強激動劑活性。

值得關(guān)注的是，研究中使用的分子動力學模擬，正是利用了AI算法實現(xiàn)。

在2022年，該團隊發(fā)布了名為Movable Type的絕對結(jié)合自由能算法軟件。它配合分子動力學模擬，可以用來提高生物分子自由能計算的準確性和效率。

基于該核心算法而來的數(shù)據(jù)及算法平臺，能夠模擬微觀世界中疾病靶點的柔性機制和構(gòu)象變化規(guī)律，他們還給該平臺起了一個更通俗易懂的名字——分子電影技術(shù)。

它基于演繹法技術(shù)路線。和常見的統(tǒng)計學路線不同，這種方法不是利用高通量篩選暴力窮舉出合適的分子結(jié)構(gòu)。而是基于量子力學、物理模型等，讓AI計算推導出相應(yīng)的結(jié)果。

研究團隊解釋，這就好比天文學，科學家可以通過公式計算出天體運行的復(fù)雜變化，模擬軌道運行、捕捉到行星相遇點等。微觀世界下，各種分子原子也好比一個個天體，可以借助物理模型計算它們之間的相互作用。

由此帶來兩方面好處：

第一、相較于傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)生物學實驗方法，這種利用AI的方法能夠動態(tài)還原分子作用的過程。

X射線衍射、冷凍電鏡等實驗手段能做到的還只是將生物分子近天然狀態(tài)下某一時刻的三維結(jié)構(gòu)進行呈現(xiàn)，如果分子的運動柔性比較大，“單幀”的呈現(xiàn)可提供的信息非常有限。

AI解析則能通過模擬的方式，更完整模擬呈現(xiàn)分子構(gòu)象變化和相互作用的過程，這也是為何該方法的別稱為“分子電影技術(shù)”。

第二、相較于統(tǒng)計學路線的AI制藥方法，這種方法不是僅從海量數(shù)據(jù)中總結(jié)規(guī)律，而是讓AI更深入理解生物、化學、物理等方面模型，從而可以讓生成結(jié)果更具可解釋性，這更滿足生物制藥領(lǐng)域?qū)Φ讓訖C制深入了解的需求。

同時，演繹法的技術(shù)路線效率也更高。據(jù)介紹，本項研究僅從10個化合物設(shè)計方案中就找到了目標。而傳統(tǒng)實驗方法可能需要數(shù)千次的嘗試。

整個實驗流程大致如下：

先通過分子動力學模擬軟件來模擬Tirzepatide與GLP-1R和GIPR的相互作用。基于結(jié)果重點分析了K20位點的鹽橋形成和乙?；瘋?cè)鏈對靶點激動活性的影響。

然后基于模擬結(jié)果設(shè)計出BGM0504，該化合物通過改變乙?；瘋?cè)鏈的位置來優(yōu)化與受體的相互作用。

體外實驗部分，對BGM0504進行cAMP積累實驗，以評估其對GLP-1R和GIPR的激動劑活性。并使用Bio-Layer Interferometry (BLI)技術(shù)測試了BGM0504與人類血清白蛋白（HSA）的結(jié)合親和力。

然后在db/db小鼠（一種二型糖尿病模型）中評估BGM0504的體內(nèi)藥效，包括血糖控制、胰島素水平、體重和食物攝入等。在STZ + HFD誘導的C57 BL/6小鼠（另一種2型糖尿病和NASH模型）中評估BGM0504對糖尿病和NASH的治療效果。

進一步在Sprague–Dawley（SD）大鼠和獼猴模型中對BGM0504進行藥代動力學評估，包括通過靜脈注射和皮下注射給藥后的血漿清除率、分布體積、半衰期和生物利用度。

最后再進行組織學評估、生化分析以及數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析等。

研究表明，在體外實驗中，BGM0504在激動GLP-1R/GIPR方面的活性是Tirzepatide的2至3倍，具有更低的EC50值，這表明了其更高的生物活性。

體內(nèi)藥效上，BGM0504顯示出比Tirzepatide更好的降低血糖和胰島素水平的效果，并且能夠顯著減少體重和食物攝入。

同時在SD大鼠和獼猴模型中的藥代動力學研究表明，BGM0504具有延長的半衰期和較高的血漿暴露量，這為其作為長效藥物的潛力提供了支持。

因此BGM0504是一個有前景的長效GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑，在治療2型糖尿病和肥胖癥方面顯示出優(yōu)越的療效，并且在NASH模型中也表現(xiàn)出改善肝功能和血脂水平的潛力，值得進一步的臨床研究和開發(fā)。

更值得關(guān)注的是，研究中所采用的技術(shù)模式，已經(jīng)在產(chǎn)業(yè)中落地應(yīng)用并取得進展。

據(jù)了解，該團隊目前已和全球50多家藥企達成合作，有2種藥物進入到臨床三期，3種藥物也已開始臨床試驗。

這些進展背后，都有一個共同的名字：予路乾行。

予路乾行是誰？

予路乾行創(chuàng)立于2021年底，公司總部base蘇州，是國內(nèi)少有的利用分子模擬進行藥物開發(fā)的初創(chuàng)企業(yè)。

創(chuàng)始人鄭錚有著深厚的藥物開發(fā)背景，是AIDD（AI Drug Discovery & Design）領(lǐng)域?qū)＜摇?/p>

他本科就讀于北京大學藥學系，后赴佛羅里達大學攻讀化學博士學位，師從計算化學領(lǐng)域頂級專家、高引學者Kenneth Merz教授。他曾任Quantum Bio藥物設(shè)計軟件公司資深科學家，現(xiàn)在還是武漢理工大學教授、博士生導師。

2021年，鄭錚正式回國創(chuàng)業(yè)。

當時的生物醫(yī)藥行業(yè)正處于快速變化中。全球共有84種新活性物質(zhì)（NAS）上市，創(chuàng)歷史新高。新興生物制藥公司在研產(chǎn)品大約有4700種，占研發(fā)總管線的65%。

AI和機器學習在藥物設(shè)計中的應(yīng)用也越來越廣泛。AlphaFold2宣布開源，成功掀起AI預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)熱潮，全球AI制藥行業(yè)融資總額超220億美元，其中中國發(fā)生49起，共計127億人民幣。

但予路乾行的創(chuàng)立并不僅僅是因為看到了趨勢和熱度。

鄭錚表示，在學生時代就意識到藥學行業(yè)最終極的意義在于落地應(yīng)用。

從2000年到現(xiàn)在，生物醫(yī)藥領(lǐng)域有一些標志性的重大事件。其一是薛定諤公司的藥物發(fā)現(xiàn)完整軟件包上市，它極大地推動了計算化學和分子模擬技術(shù)的發(fā)展，提高了科學研究和藥物開發(fā)的效率和成功率，讓生物醫(yī)藥來到了全新時代。

其二是英偉達推出CUDA，將GPU強大的計算能力引入到科學領(lǐng)域、加速計算機模擬計算，讓行業(yè)的效率進一步提升。

后面隨著AI技術(shù)、計算技術(shù)不斷發(fā)展，利用計算機模擬進行藥物開發(fā)的趨勢越來越明顯。2020年，主打通過先進計算方法設(shè)計藥物的薛定諤公司成功上市，成為行業(yè)內(nèi)首家上市的計算藥物研發(fā)公司。

鄭錚在讀博期間，深耕分子模擬的力場開發(fā)和采樣算法研發(fā)領(lǐng)域，所開發(fā)的GARF力場引入量子力學精度的AI模型，大幅提升了運算精度；所開發(fā)的Movable Type自由能算法分別申請了美國和國際專利，并授權(quán)給一家美國CADD軟件公司進行商業(yè)化。在回國創(chuàng)業(yè)前，鄭錚主導了Movable Type算法軟件的開發(fā)，該軟件在多家大型藥企內(nèi)部的同類軟件測試中勝出。這一算法不僅得到了1981年諾貝爾化學獎得主羅德·霍夫曼的認可和推薦，還獲得了美國全球藥物設(shè)計算法挑戰(zhàn)賽第二名。

除了鄭錚本人外，予路乾行的核心團隊均有著深厚的生物制藥、化學背景。

首席科學家Kenneth Merz教授是美國密歇根州立大學超算研究中心院長，全球首個解析式物理大模型“Amber力場”的發(fā)明人，化學信息學國際頂級期刊 J. Chem. Inf. Model 主編，美國化學協(xié)會（ACS）計算機與化學部主席，理論化學、計算生物學領(lǐng)域全球頂級專家。近10年連續(xù)被科睿唯安（Clarivate Analytics）評為計算化學與計算生物學領(lǐng)域全球高被引科學家。

首席技術(shù)官劉昊博士是美國佛羅里達大學化學博士、廈門大學化學學士；曾于美國基因泰克(Genentech)公司擔任數(shù)據(jù)工程師，負責大數(shù)據(jù)采集及分析、數(shù)據(jù)庫建立及管理工作。

“科班出身”+“手握核心技術(shù)”，這兩點構(gòu)成了予路乾行創(chuàng)立的核心基礎(chǔ)。

自創(chuàng)立以來，予路乾行已完成兩輪融資，其中數(shù)千萬元的第二輪融資由復(fù)星醫(yī)藥旗下復(fù)健蘇州基金領(lǐng)投、中新資本跟投。

同時也和國內(nèi)外多家藥企完成合作，積累有四十余條服務(wù)/合作研發(fā)管線共同推進。其中有近10條管線是完成了“從0到1”的構(gòu)建。

為什么能走得這么快，予路乾行做對了什么？

AI制藥的iPhone時刻已到來

梳理來看，予路乾行關(guān)鍵把握住了三方面：

• 差異化技術(shù)路線
• 清晰的商業(yè)模式
• 廣闊的行業(yè)前景

首先，在AIDD賽道上，目前很多企業(yè)聚焦在算法開發(fā)方面。尤其在國內(nèi)市場中，選擇分子模擬路線的初創(chuàng)企業(yè)并不多。

《中國AI制藥企業(yè)白皮書》中統(tǒng)計，國內(nèi)30余家布局AI藥物靶點發(fā)現(xiàn)與驗證的初創(chuàng)企業(yè)中，僅有予路乾行聚焦在分子模擬技術(shù)領(lǐng)域。

這使得予路乾行天生具備更多差異化優(yōu)勢。而且這條路線的可行性，通過薛定諤公司的成功上市即可驗證。

更深層面，解析式模型天生具備的更強可解釋性，是生物制藥領(lǐng)域的剛需。對于任何一家藥企而言，制備新型藥物的同時，更關(guān)鍵問題在于對背后機制的準確理解。

鄭錚解釋，就像每個數(shù)學公式中的參數(shù)都有對應(yīng)意義，解析式模型是在物理模型基礎(chǔ)上建立，它能更好理解“公式”的意義在哪，也能在遷移過程中花費更小的代價找到對應(yīng)參數(shù)。與此同時，它對專業(yè)數(shù)據(jù)的需求也更低。

要知道，缺少藥物研發(fā)的數(shù)據(jù)資源已經(jīng)成為互聯(lián)網(wǎng)科技大廠、初創(chuàng)企業(yè)入局AI制藥的難關(guān)。而予路乾行從底層技術(shù)路線上更大程度規(guī)避了這一問題。

其次，予路乾行在2年內(nèi)快速摸清了商業(yè)模式。

通過深度參與Biotech企業(yè)的藥物開發(fā)全流程，予路乾行為大型藥企提供高效的AI平臺，賦能藥物開發(fā)早期設(shè)計和后期臨床等環(huán)節(jié)，和企業(yè)共享管線的未來收益權(quán)，這樣能以輕資產(chǎn)的形式運營起來，一方面可以積累更多合作案例，另一方面也能換取更大的未來收益。

同時在業(yè)務(wù)布局上，予路乾行海內(nèi)外雙管齊下。

在新藥研發(fā)探索上，海外市場非常廣闊，中國企業(yè)憑借效率上的優(yōu)勢，能更受青睞。鄭錚舉例說，之前他們和一家美國公司表示1周內(nèi)就能完成第一份交付，對方直接驚呆了，因為一般的時間周期可能需要1個月。

國內(nèi)市場上，因為予路乾行建立了一種新的藥物研發(fā)范式，相較于傳統(tǒng)試錯方法效率更好，自然也能得到更多關(guān)注。

最后在市場前景上，AI制藥不可估量。

目前，人類疾病相關(guān)的具有臨床意義的蛋白靶點中有接近85%的蛋白缺乏明確的結(jié)合口袋或配體、或是內(nèi)源性底物的親和力過高，且通過傳統(tǒng)方法“難以成藥”，因此被認為是不可成藥靶點。長期以來，靶向蛋白的藥物受限于有限的蛋白種類，極大地限制了藥物發(fā)展。

如今隨著AI、計算等技術(shù)發(fā)展，過去難以計算或難以預(yù)測的領(lǐng)域被逐漸攻破，85%不可成藥靶點成為了新的藍海。予路乾行表示，他們正是瞄準這一部分展開創(chuàng)新。

今年，AlphaFold3發(fā)布標志著AI預(yù)測蛋白邁向全新階段。不僅限于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，所有生命分子的結(jié)構(gòu)和相互作用，都能以前所未有的精度被預(yù)測，人類對生命進程可以有更加充分的理解。

英偉達則掀起了市場方面的風暴。2023年以來，其旗下投資部門NVentures至少投資了12家AI制藥企業(yè)。

黃仁勛更是表示：

學電腦的時代已經(jīng)過去了，生命科學才是未來。

他甚至希望，對AI的運用，可以把“藥物發(fā)現(xiàn)”變成一個工程領(lǐng)域，而不僅僅是生命科學。

聚集到國內(nèi)，制藥領(lǐng)域在過去十年左右快速發(fā)展，從原來的只能做仿制藥，發(fā)展到如今可以fast-follow、研制創(chuàng)新藥。這背后有來自國家在政策、人才等方面的持續(xù)扶持。

這也是為何予路乾行選擇回國創(chuàng)業(yè)的一大原因。

對于未來前景，鄭錚非常樂觀，他認為人們總是低估技術(shù)在5-10年中能實現(xiàn)的事情。

我認為現(xiàn)在AI制藥已經(jīng)到了iPhone時刻，業(yè)內(nèi)能明顯感知到。再過5年，市場就能充分感知到這種變化。

怎樣才能抵達這樣的未來？

終日乾乾，與時偕行。

予路乾行從成立第一天起，就想好了。

論文地址：https://www.nature.com/articles/s41598-024-66998-8