蛋白質(zhì)預測模型AlphaFold在AI界掀起海嘯級巨浪后，Alpha家族又迎來新貴。

今天，Google DeepMind發(fā)布了全新AI模型——AlphaMissense，能夠預測出7100萬「錯義突變」。

具體講，AlphaMissense成功預測出的89%「錯義突變」中，57%是致病性，32%是良性的。

論文地址：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg7492

而僅有0.1%的變異，能被人類專家確認。

為了研究人員更好了解其可能產(chǎn)生的影響，谷歌還將這份千萬級「錯義突變」所有目錄公開。

一直以來，發(fā)現(xiàn)根本病因是人類遺傳學面臨的最大挑戰(zhàn)之一。

而錯義突變是可以影響「人類蛋白質(zhì)」功能的基因突變，會導致囊性纖維化、鐮狀細胞貧血、癌癥等疾病。

AlphaMissense的誕生展示了AI在醫(yī)學領(lǐng)域，特別是在遺傳學中的巨大潛力。

它對于理解遺傳變異與疾病關(guān)系，開發(fā)針對性的藥物治療等都具有重要意義。

繼AlphaFold之后，AlphaMissense或?qū)⒊蔀樽阋愿淖兪澜绲腁I，有望攻克人類遺傳學難題！

什么是「錯義突變」？

錯義突變（missense variant），是生物醫(yī)學和分子生物學領(lǐng)域中用于描述蛋白質(zhì)編碼基因中的一種基因突變：

DNA中單個字母的替換，會導致蛋白質(zhì)中產(chǎn)生不同的氨基酸。

如果把DNA想象成一種語言，那么一個字母的替換就可以改變一個單詞，并完全改變句子的意思。

在這種情況下，DNA的改變會導致氨基酸的變化，從而影響蛋白質(zhì)的功能。

而普通人身上攜帶的錯義突變超過9000多種。

一般而言，這些錯義突變大多是良性的，對人體幾乎沒有影響。但其余少數(shù)則具有致病性，會嚴重破壞蛋白質(zhì)的功能。

錯義突變可用于罕見遺傳病的診斷，因為少數(shù)甚至單個錯義突變就可能直接致病。

此外，它們對于研究復雜疾?。ū热鏸i型糖尿病）也很重要，這類疾病可能是由多種不同類型的基因變異共同引起的。

因此，對錯義突變進行分類是了解哪些蛋白質(zhì)變化可能導致疾病的重要一步。

在已出現(xiàn)的人類400多萬個錯義突變中，只有2%被專家標注為致病性或良性。

這僅占所有可能的7100萬個錯義突變的0.1%左右。

其余的突變因為缺乏相關(guān)影響的實驗或臨床數(shù)據(jù)，被歸類為「意義不明的突變」。

但有了AlphaMissense，我們得到了迄今為止最清晰的突變影響圖像：

AlphaMissense可以對89%的突變進行分類，其閾值在已知疾病突變數(shù)據(jù)庫中的精確度為90%。

基于AlphaFold打造，靈感來自ChatGPT大模型

那么，AlphaMissense究竟如何構(gòu)建的？

AlphaFold、AlphaFold 2自發(fā)布以來，已經(jīng)從氨基酸序列預測了科學界已知幾乎所有蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，超過2億+蛋白質(zhì)。

對此，谷歌研究人員基于AlphaFold（以下簡稱AF），對模型進行改編，由此可以預測改變蛋白質(zhì)單個氨基酸的錯義突變的致病性。

簡單講，AlphaMissense整個運作原理是：將一個氨基酸序列作為輸入，并預測序列中給定位置所有可能的單一氨基酸變化的致病性。

為了訓出AlphaMissense模型，需要分兩階段進行：

第一階段

訓練一個與AF一樣的神經(jīng)網(wǎng)絡。這種神經(jīng)網(wǎng)絡的靈感來自像ChatGPT這樣的大模型。

通過預測多重序列比對（MSA）中隨機位置掩碼的氨基酸身份，能夠進行單鏈結(jié)構(gòu)預測，以及蛋白質(zhì)語言建模。

研究人員對AF進行了一些小的架構(gòu)修改，并增加了蛋白質(zhì)語言建模的損失權(quán)重，同時仍然實現(xiàn)了與AF相當?shù)慕Y(jié)構(gòu)預測性能。

在預訓練之后，掩碼語言建模頭已經(jīng)可以通過計算參考氨基酸和替代氨基酸概率之間的對數(shù)似然比，來用于變異效應預測，正如MSA Transformer和進化比例建模（EMS）中所做的那樣。

事實證明，這些神經(jīng)網(wǎng)絡擅長預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和設計新蛋白質(zhì)，尤其對變異預測很有用，因為它們已經(jīng)知道哪些序列是可信的，哪些不是。

第二階段

這個階段，研究人員對模型在人類蛋白質(zhì)上進行微調(diào)，并為MSA第二行中設置突變序列，增加變異致病性分類目標。

然后，按照按PrimateAI的方法，去標注人類和靈長類群體這種的突變。

常見的突變被視為良性，從未見過的突變被視為致病性突變。

一旦模型開始在驗證集上過度擬合（2526個ClinVar變異，每個基因良性和致病性變異數(shù)相等），研究人員就停止訓練。

不過，AlphaMissense不會預測突變后蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，或?qū)Φ鞍踪|(zhì)穩(wěn)定性的其他影響。

而是，它利用AlphaFold對結(jié)構(gòu)的「直覺」來識別蛋白質(zhì)中可能發(fā)生的致病突變。

具體來說，利用相關(guān)蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫和突變的結(jié)構(gòu)上下文信息，生成一個0到1之間的連續(xù)分數(shù)，來近似評估突變的致病概率。

該連續(xù)分數(shù)允許用戶根據(jù)自己的準確性要求，選擇閾值將突變分類為致病性或良性。

AlphaMissense如何對人類錯義突變進行分類

在實驗評估中，AlphaMissense在廣泛的遺傳和實驗基準中實現(xiàn)了最先進的預測，而這一切都不需要對此類數(shù)據(jù)進行明確的訓練。

在對來自ClinVar的變異進行分類時，AlphaMissense優(yōu)于其他計算方法。ClinVar是一個關(guān)于人類變異與疾病關(guān)系的公共數(shù)據(jù)檔案庫。

AlphaMissense也是預測實驗室結(jié)果最準確的方法，這表明它與衡量致病性的不同方法是一致的。

AlphaMissense在預測錯義變體效應方面優(yōu)于其他計算方法

AI改變遺傳學

一年前，谷歌DeepMind發(fā)布了使用AlphaFold預測的2億個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

這一舉措幫助了全球數(shù)百萬科學家加速研究，并為新的發(fā)現(xiàn)鋪平了道路。

現(xiàn)在，以AlphaFold為基礎(chǔ)的AlphaMissense，通過對DNA的溯源，進一步加深了全世界對蛋白質(zhì)的了解。

同樣的，轉(zhuǎn)化這項研究的關(guān)鍵步驟是與科學界合作。

谷歌DeenpMind一直與英格蘭基因組學組織合作，探索AlphaMissense的預測如何幫助研究罕見病的遺傳學。

英格蘭基因組研究所將AlphaMissense的研究結(jié)果與之前匯總的已知人類突變致病性數(shù)據(jù)進行了交叉對比。

評估結(jié)果與AlphaMissense的預測一致，這為AlphaMissense提供真實世界的基準。

谷歌DeepMind公開了錯義突變的查詢表，并且分享了19,000多種人類蛋白質(zhì)中所有可能的2.16億個單氨基酸序列置換的擴展預測。

公開的數(shù)據(jù)中還包含了每個基因的平均預測值，類似于衡量一個基因的進化限制，表明該基因?qū)ι矬w生存的重要性。

AlphaMissense預測的示例疊加在AlphaFold預測的結(jié)構(gòu)上

（紅色=預測為致病，藍色=預測為良性，灰色=不確定）

左圖：β-血紅蛋白亞基（HBB 蛋白）。這種蛋白質(zhì)的變異可導致鐮狀細胞性貧血。

右圖：囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)蛋白（CFTR 蛋白）。這種蛋白質(zhì)的變異可導致囊性纖維化。

并且，谷歌DeepMind還與EMBL-EBI進行了合作。通過Ensembl突變效應預測器，研究人員將更方便地應用AlphaMissense的預測結(jié)果。

相信在不久的未來，AlphaMissense將幫助解決基因組學和整個生物科學的核心問題。