病毒之可怕，在于無(wú)形

面對(duì)這個(gè)看不見的“敵人”

人類歷史的很長(zhǎng)一段時(shí)間都苦無(wú)良策

而今天，在冷凍電鏡的“火眼金睛”之下

病毒能以三維結(jié)構(gòu)的形態(tài)

直觀展現(xiàn)在科研人員眼前

從而加速疫苗研究

為抗疫爭(zhēng)取了寶貴時(shí)間

3月4日，美國(guó)著名的《科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇題為《Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2》的研究論文，揭開新冠病毒入侵人體細(xì)胞的神秘面紗。

這篇論文來(lái)自西湖大學(xué)研究員周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)，通過冷凍電鏡技術(shù)，首次成功解析新型冠狀病毒細(xì)胞表面受體ACE2的全長(zhǎng)三維結(jié)構(gòu)，以及新型冠狀病毒表面S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞表面受體ACE2全長(zhǎng)蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，因而受到了國(guó)際科學(xué)期刊的認(rèn)可。

這次是世界上首次解析出ACE2的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)，為新冠病毒的研究提供了重要的基礎(chǔ)。而在其背后，作為生物大分子的結(jié)構(gòu)研究的重要手段，冷凍電鏡技術(shù)，就像是人類對(duì)抗病毒的一雙智慧的雙眸，讓病毒露出“原型”。

電鏡科研的四大挑戰(zhàn)

冷凍電鏡的發(fā)明者之一、2017年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者Jacques Dubochet，在1970年代用電子顯微鏡研究水在各種冷凍條件下的結(jié)構(gòu)時(shí)，可能沒想到，他的研究會(huì)成為結(jié)構(gòu)生物學(xué)廣泛應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)方法。

冷凍電鏡本質(zhì)上是電子散射機(jī)制，基本原理就是把樣品凍起來(lái)然后保持低溫放進(jìn)顯微鏡里面，利用相干的電子作為光源對(duì)分子樣品進(jìn)行測(cè)量，透過樣品和附近的冰層，透鏡系統(tǒng)把散射信號(hào)轉(zhuǎn)換為放大的圖像在探測(cè)器上記錄下來(lái)，最后進(jìn)行信號(hào)處理，得到樣品的三維結(jié)構(gòu)。

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由于這項(xiàng)技術(shù)可實(shí)現(xiàn)直接觀察液體、半液體及對(duì)電子束敏感的樣品，如生物、高分子材料等，所以被很多科研院所作為一種必備的研究手段。

清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物計(jì)算平臺(tái)主管楊濤認(rèn)為：冷凍電鏡目前在科研方向的挑戰(zhàn)有四個(gè)，分別是：數(shù)據(jù)管理的挑戰(zhàn)，科研進(jìn)度的挑戰(zhàn)，實(shí)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的挑戰(zhàn)和快速試錯(cuò)的挑戰(zhàn)。

1

數(shù)據(jù)管理的挑戰(zhàn)

源于超量的數(shù)據(jù)，在最大化壓縮的前提下，每天大約會(huì)產(chǎn)生4個(gè)TB的數(shù)據(jù)量，而為了發(fā)揮計(jì)算設(shè)備的最大效率，都是365天無(wú)休的工作，一年下來(lái)的數(shù)據(jù)量總體就非常驚人，也給數(shù)據(jù)管理帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。

2

科研管理的挑戰(zhàn)

因?yàn)槔鋬鲭婄R技術(shù)已經(jīng)備受認(rèn)可，所有的科研機(jī)構(gòu)都調(diào)集了資源進(jìn)來(lái)，希望搶占高地，所以存在搶時(shí)間效率的問題，哪怕比別人慢半天也丟掉了首發(fā)的價(jià)值。

3

實(shí)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的挑戰(zhàn)

因?yàn)檫@是一個(gè)非常長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)流水線，任何中間環(huán)節(jié)都存在風(fēng)險(xiǎn)，一旦風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法及時(shí)解決，整個(gè)系統(tǒng)的產(chǎn)出就會(huì)大打折扣。

4

快速試錯(cuò)的挑戰(zhàn)

任何技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)都是可以解決的，但是加上時(shí)間限制的話，快速解決問題的能力就尤為關(guān)鍵。

清華大學(xué)做的最有特色的就是快速試錯(cuò)，將整個(gè)實(shí)驗(yàn)的生命周期壓得非常短。如果說(shuō)每個(gè)單位科研人員的水平是接近的，那么每次試錯(cuò)的迭代速度更快一點(diǎn)，產(chǎn)出就一定會(huì)更高。包括西湖大學(xué)的兩個(gè)電鏡中心，也是清華大學(xué)輔助建設(shè)的，在快速試錯(cuò)方面也做得非常好。

楊濤說(shuō)。好在這些難題，都可以通過技術(shù)手段的來(lái)加以解決。

三維重構(gòu)的難題與解決之道

誕生于上個(gè)世紀(jì)70年代的冷凍電鏡技術(shù)，其實(shí)經(jīng)歷了一個(gè)長(zhǎng)期的發(fā)展，直到2013年才做到突破，使傳統(tǒng)X射線、傳統(tǒng)晶體學(xué)長(zhǎng)期無(wú)法解決的許多重要大型復(fù)合體及膜蛋白的原子分辨率結(jié)構(gòu)，一個(gè)個(gè)被迅速解決。

正因?yàn)槔鋬鲭娮语@微鏡的自動(dòng)化、分辨率、直接電子探測(cè)技術(shù)以及高性能圖像處理技術(shù)的大幅提高，越來(lái)越適合分析大的難以形成三維晶體復(fù)合體的三維結(jié)構(gòu)，如膜蛋白以及病毒和蛋白質(zhì)-核酸復(fù)合物等。對(duì)新冠病毒的研究突破，就是一個(gè)典型的例證。

病毒RNA聚合酶復(fù)合體的三維結(jié)構(gòu)形態(tài)

我們都清楚，冷凍電鏡最大的技術(shù)難點(diǎn)就是在于三維重構(gòu)。這項(xiàng)技術(shù)本身，是通過數(shù)據(jù)采集、圖像處理、三維重構(gòu)三個(gè)步驟來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)三位解構(gòu)的呈現(xiàn)。每一個(gè)步驟都需要采集大量的圖像數(shù)據(jù)，以及對(duì)這些圖像進(jìn)行處理和分析，這導(dǎo)致，三維重構(gòu)計(jì)算需要花費(fèi)極其漫長(zhǎng)的時(shí)間，研究效率非常低下。

解決這一難題的關(guān)鍵，就是高性能計(jì)算以及GPU集群。

通常來(lái)講，GPU憑借著其得天獨(dú)厚的并行計(jì)算優(yōu)勢(shì)，對(duì)大規(guī)模數(shù)據(jù)處理能力尤為突出。在對(duì)樣本進(jìn)行圖像采集之后，能夠快速地對(duì)圖像進(jìn)行保存，并且憑借著高速的計(jì)算能力，可以迅速地對(duì)圖像進(jìn)行優(yōu)化，大大提高了三維重構(gòu)的質(zhì)量。

尤其針對(duì)科研單位面對(duì)的“實(shí)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的挑戰(zhàn)”，在重構(gòu)的過程中，GPU的加速效果尤為明顯，將漫長(zhǎng)的重構(gòu)計(jì)算時(shí)間進(jìn)行了大量的壓縮，為科研人員爭(zhēng)取了大量最為寶貴的科研時(shí)間。同時(shí)，科研效率的提升，也進(jìn)一步加快了試錯(cuò)的迭代速度。

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另一方面，實(shí)現(xiàn)高速大帶寬直連通訊的快速互聯(lián)機(jī)制，超高計(jì)算密度，還極大地節(jié)省了使用空間。此服務(wù)器還是可以上架的，對(duì)于后期需要進(jìn)行計(jì)算集群擴(kuò)充的客戶來(lái)說(shuō)簡(jiǎn)便易維護(hù)。所以，對(duì)于冷凍電鏡初探階段的研究和后期全方位科研開展都特別適合。

戴爾科技助電鏡擦亮雙眼

這些技術(shù)難題和邏輯可見，要解決數(shù)據(jù)管理這第一大挑戰(zhàn)，就需要海量的GPU算力資源，以及與之相應(yīng)的基礎(chǔ)設(shè)施。

戴爾科技，在生命科學(xué)領(lǐng)域亦有很多的產(chǎn)品和解決方案，可以為冷凍電鏡科研院所提供幫助。

首先，戴爾易安信有PowerEdgeC4140服務(wù)器，1U高度可以安裝4塊雙寬度GPU(如nVidiaTesla V100)，且支持NVLink或PCI-E兩種架構(gòu)方式可選，用于不同的應(yīng)用業(yè)務(wù)場(chǎng)景，同時(shí)節(jié)省機(jī)柜占用空間。

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▲戴爾易安信PowerEdgeC4140

除此之外，戴爾還有R740/R740xd、R7515、R6515、R6525、R840、R940xa、T640等一系列優(yōu)秀的GPU服務(wù)器，可以支撐冷凍電鏡對(duì)GPU計(jì)算集群的建設(shè)需求。

其次，冷凍電鏡HPC集群對(duì)存儲(chǔ)I/O性能和容量要求也非常高，要保證強(qiáng)大的計(jì)算資源得以最大化被利用，也需要性能優(yōu)越的存儲(chǔ)資源。

那么在存儲(chǔ)領(lǐng)域，戴爾科技集團(tuán)亦有深厚的技術(shù)積累，并且經(jīng)過多年的市場(chǎng)考驗(yàn)，長(zhǎng)期在IDC全球外部存儲(chǔ)設(shè)備市場(chǎng)排名第一。特別是針對(duì)HPC應(yīng)用領(lǐng)域，提供了多種存儲(chǔ)方案供選擇。既能保證性能和容量要求，又提供更多功能選擇供未來(lái)擴(kuò)展業(yè)務(wù)應(yīng)用。

第三，在硬件之外，還需要大量軟件和服務(wù)的支持。戴爾則有“ 適用于HPC的ProSupport附加服務(wù)”，提供了比ProSupport及ProSupportPlus基于設(shè)備本身售后服務(wù)更高級(jí)別的支持。這為很多的科研院所解決了大量后期運(yùn)維的難題。

截止目前，戴爾憑借多年以來(lái)在高性能計(jì)算領(lǐng)域的深厚沉淀，在國(guó)內(nèi)很多高校生命科學(xué)院也成功實(shí)施部署了規(guī)模不等的冷凍電鏡HPC平臺(tái)，例如包括清華大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心、西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、哈爾濱工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院等都有豐富的部署和實(shí)施經(jīng)驗(yàn)。

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對(duì)冷凍電鏡技術(shù)來(lái)說(shuō)，作為人類對(duì)微觀世界深入研究的一雙慧眼，解決了它計(jì)算資源的難題，等于幫助其擦亮了眼睛，讓病毒現(xiàn)出“原型”，時(shí)刻保護(hù)著人類世界。

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