想象一下，一種專門為某個人量身打造的藥物，能夠精確修復(fù)他體內(nèi)導(dǎo)致疾病的那個小小的基因“印刷錯誤”。這聽起來像是科幻小說里的情節(jié)，但如今，它正悄然照進現(xiàn)實。最近，一名叫KJ的嬰兒成為了這個醫(yī)學奇跡的主角。他患有一種罕見的遺傳性肝臟疾病，由于基因突變，身體無法正常分解蛋白質(zhì)，導(dǎo)致有毒物質(zhì)氨在體內(nèi)累積，嚴重威脅著他的大腦發(fā)育和生命健康。

傳統(tǒng)的治療方法對于KJ這樣嚴重的病例往往效果有限，預(yù)后不佳。然而，來自費城兒童醫(yī)院和賓夕法尼亞大學的科學家們，為KJ開發(fā)了全球首例“一人定制”的CRISPR基因編輯藥物，直接在他體內(nèi)修復(fù)了致病基因。這不僅僅是一次成功的治療嘗試，更標志著基因治療領(lǐng)域邁向了“精準醫(yī)療”和“個性化定制”的新里程碑。KJ的案例如同一束光，照亮了無數(shù)罕見病患者的希望之路。那么，這個神奇的“生命密碼編輯器”究竟是如何工作的？它背后又有哪些令人驚嘆的技術(shù)？一起來探索下。注：限于我對這個領(lǐng)域的認知有限，文章的后續(xù)是我閱讀多篇技術(shù)報告后的整理，可能有失偏頗，僅供參考。

深入“基因剪刀”：CRISPR與更精細的堿基編輯

要理解KJ的治療，我們首先要認識大名鼎鼎的CRISPR技術(shù)。

• CRISPR-Cas9：基因編輯的“瑞士軍刀”
  CRISPR/Cas9系統(tǒng)，常被比作“基因剪刀”。它主要由兩部分組成：Cas9蛋白（剪刀本身）和向?qū)NA（gRNA，負責導(dǎo)航）。gRNA能夠識別DNA上的特定序列，引導(dǎo)Cas9蛋白到這個位置，然后Cas9蛋白像剪刀一樣切斷DNA雙鏈。細胞自身的修復(fù)機制會嘗試修復(fù)這個斷裂，科學家可以利用這個過程來實現(xiàn)基因的敲除（讓基因失效）或修復(fù)（如果同時提供一個正確的DNA模板）。
  對于鐮狀細胞貧血等疾病，CRISPR治療通常是“體外編輯”：取出患者的造血干細胞，在實驗室里用CRISPR編輯，再輸回患者體內(nèi)。
• 為KJ量身打造：更精準的“堿基編輯”
  KJ的治療方案則更進一步，采用了“體內(nèi)編輯”的方式，并且很可能運用了一種更為精細的CRISPR衍生技術(shù)——**堿基編輯 (Base Editing)**。你可以把它想象成用“橡皮擦+鉛筆”直接修改DNA上的單個“字母”（堿基），而不是像傳統(tǒng)CRISPR那樣大動干戈地“剪斷再修復(fù)”。
  技術(shù)原理拆解：堿基編輯器通常由一個“鈍化”的Cas蛋白（它只定位，不切割或只切單鏈，如dCas或nCas）和一個特殊的酶（如脫氨酶）融合而成。在gRNA的精確引導(dǎo)下，這個融合蛋白到達目標DNA位點。然后，關(guān)鍵的脫氨酶可以直接對單個DNA堿基進行化學修飾，例如將一個錯誤的胞嘧啶（C）轉(zhuǎn)變?yōu)槟蜞奏ぃ║）（U在復(fù)制時會被當作胸腺嘧啶T），或者將腺嘌呤（A）轉(zhuǎn)變?yōu)榧≤眨↖）（I會被當作鳥嘌呤G）。這樣，就實現(xiàn)了DNA序列中單個“字母”的精確糾正，而無需切斷DNA雙鏈。這種方法的優(yōu)勢在于更高的編輯效率和更低的副產(chǎn)物風險（比如不期望的DNA插入或刪除）。
  新英格蘭醫(yī)學雜志描述KJ的治療是“switching out one base pair... and replacing it with another base pair”，這與堿基編輯“點對點”修復(fù)單個堿基突變的特點高度吻合。這種“手術(shù)刀般的精準”正是治療KJ這種由單個基因點突變引起的疾病所需要的。

AI的幽靈之手？基因編輯背后的人工智能技術(shù)助力

• 智能導(dǎo)航設(shè)計：gRNA的優(yōu)化
  設(shè)計一個既能精確命中目標（致病基因位點）又能避免“誤傷無辜”（脫靶效應(yīng)）的向?qū)NA (gRNA) 是CRISPR成功的關(guān)鍵?；蚪M非常龐大，找到唯一的“門牌號”并不容易。目前，科學家們廣泛使用基于機器學習（Machine Learning, ML）的預(yù)測工具來設(shè)計和篩選gRNA。這些工具通過分析海量數(shù)據(jù)（已知的gRNA序列、靶點序列、脫靶數(shù)據(jù)等），學習序列特征與編輯效率、脫靶風險之間的復(fù)雜關(guān)系。研究團隊在為KJ設(shè)計gRNA時，極有可能借助了這類AI驅(qū)動的計算平臺（例如由IDT這類專業(yè)公司提供的工具），以確保gRNA的高效性和安全性。這就像給導(dǎo)航系統(tǒng)配備了最先進的AI算法，能規(guī)劃出最佳路徑并避開所有障礙。
• “編輯器”本身的進化
  無論是Cas蛋白還是與之融合的脫氨酶，其性能（活性、特異性、編輯窗口等）都在不斷通過蛋白質(zhì)工程進行優(yōu)化。蛋白質(zhì)工程領(lǐng)域正越來越多地引入AI/ML技術(shù)。例如，利用AI模型預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，分析不同氨基酸突變對蛋白質(zhì)功能的影響，從而指導(dǎo)科學家設(shè)計出性能更優(yōu)的堿基編輯器變體。雖然KJ可能使用了已驗證的編輯器，但這些編輯器本身可能是AI輔助研發(fā)的產(chǎn)物。
• 精準“快遞”：藥物遞送系統(tǒng)的智能化
  如何將CRISPR這套裝滿精密儀器的“包裹”（通常是mRNA）安全、高效地送達KJ體內(nèi)的肝細胞，也是一大挑戰(zhàn)。脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）是常用的“快遞小哥”。Acuitas Therapeutics公司參與了KJ的治療，它是LNP技術(shù)的佼佼者。LNP的配方（脂質(zhì)種類、比例等）直接影響遞送效率和靶向性。AI/ML可以用于高通量篩選和優(yōu)化LNP配方，預(yù)測不同配方在特定細胞類型中的表現(xiàn)。KJ治療方案中LNP的選擇和優(yōu)化，可能也受益于這類AI驅(qū)動的研發(fā)平臺，以確保藥物能準確“送貨上門”。

從“一人一藥”到普惠未來

KJ的成功案例無疑是振奮人心的，它展示了為單一患者定制基因編輯療法的可行性。但這僅僅是一個開始。

• 挑戰(zhàn)依然存在：

成本與可及性：“一人一藥”的模式意味著極高的研發(fā)和生產(chǎn)成本。如何降低成本，讓更多患者受益，是未來需要解決的關(guān)鍵問題。

安全性驗證：長期安全性仍需密切關(guān)注。盡管堿基編輯被認為更安全，但任何對基因組的永久性修飾都需要謹慎對待。

規(guī)?；a(chǎn)：從實驗室走向臨床，再到規(guī)?；a(chǎn)，還有很長的路要走。

• 未來的展望： KJ的案例展示了一種“平臺化”的潛力。雖然這次是為他定制，但其背后的技術(shù)流程和經(jīng)驗，有望應(yīng)用于其他罕見遺傳病的治療，從而縮短開發(fā)周期。正如參與研究的科學家所言，“這是醫(yī)學的未來”。CRISPR基因編輯，輔以AI等先進技術(shù)的不斷賦能，正引領(lǐng)我們進入一個可以從根本上“修正”遺傳疾病的新時代。

?本文轉(zhuǎn)載自???????后向傳播???????，作者： 張發(fā)恩